[发明专利]动脉瘤抑制剂XL784的制备方法

权利要求书

1.一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：

其特征在于，制备方法包括以下步骤：

步骤1)以哌嗪-2-甲酸为原料，运用双保护试剂2-氯-2-苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I；

其中，哌嗪-2-甲酸在N,N'-羰基二咪唑活化下与2-氯-2-苯乙醇进行酯化后，在碱作用下与氯成环形成中间体I；

其中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例为1～1.5：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0-35℃；

步骤2)中间体I的另一氨基在碱性条件下与氯甲酸2-甲氧基乙酯对接形成中间体II；

步骤3)中间体II在氢气环境下，氢氧化钯催化下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III；

步骤4)中间体III与磺酰氯片段在碱性条件下对接，形成中间体IV；

步骤5)中间体IV在50％质量百分比的羟胺水溶液条件下反应形成XL784；

合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤2)中，中间体I与氯甲酸2-甲氧基乙酯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。

3.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤3)中，中间体II与催化剂氢氧化钯的质量比例为1：0.05～0.2；氢气压力为30～120psi；溶剂包含甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；反应温度为30-60℃。

4.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤4)中，磺酰氯片段由4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯提供，中间体III与4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。

5.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤5)中，中间体IV与50％羟胺水溶液摩尔比例为1：1～3；溶剂包含DMF、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；反应温度为0-60℃。