[发明专利]动脉瘤抑制剂XL784的制备方法

说明书

本发明揭示了一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，以哌嗪‑2‑甲酸为原料，运用双保护试剂2‑氯‑2‑苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I，而后在碱性条件下将氯甲酸2‑甲氧基乙酯与另一氨基对接得到中间体II，在氢氧化钯、氢气作用下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III，在碱性作用下，将另一磺酰氯片段对接形成中间体IV，最后在50％质量百分比的羟胺水溶液作用下，形成XL784。本发明的工艺创新，避免了保护选择性及取代和酰胺化反应过程中的选择性，大大提高化合物合成收率，降低副反应发生，为工业化大生产打下坚实基础。

技术领域

本发明涉及动脉瘤抑制剂合成技术领域，具体涉及一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法。

背景技术

小腹主动脉瘤(AAAs)的生长抑制是临床研究领域有价值的研究课题。为了填补这一领域的研究空白，各医学工作者不断投入其中。基于对动物和人类的研究，抑制促弹性组织离解的金属蛋白酶(MMPs)的活性有着减缓主动脉瘤扩张和限制发病率及增加手术可能性的作用。在此之前，医学家们尝试利用合成MMP抑制剂进行治疗，却有着较大的副作用。而XL784的发现，作为MMP抑制剂，在第一阶段研究中，有着较好的耐受性且没有任何副作用。我们推测，临床相关的剂量的XL784会有效地抑制动脉瘤小鼠模型的发展。

目前化学工作者对XL784的合成研究已有相关报道。

专利US6153757A公开合成路线如下：

该合成路线在第一步叔丁氧羰基保护氨基过程中，由于具有两个游离氨基，导致选择性保护不容易控制。

专利WO03106381(A2)公开合成路线如下：

该合成路线将两个氨基同时保护后，又同时脱保护，而后选择性构建片段，这就导致反应控制难度加大，副产物增多，产率降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：

制备方法包括以下步骤：

步骤1)以哌嗪-2-甲酸为原料，运用双保护试剂2-氯-2-苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I；

步骤2)中间体I的另一氨基在碱性条件下与氯甲酸2-甲氧基乙酯对接形成中间体II；

步骤3)中间体II在氢气环境下，氢氧化钯催化下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III；

步骤4)中间体III与磺酰氯片段在碱性条件下对接，形成中间体IV；

步骤5)中间体IV在50％质量百分比的羟胺水溶液条件下反应形成XL784；

合成路线如下：

作为本发明进一步改进的技术方案，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸在N,N'-羰基二咪唑活化下与2-氯-2-苯乙醇进行脂化后，在碱作用下与氯成环形成中间体I。

作为本发明更进一步改进的技术方案，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例为1～1.5：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0-35℃。