[发明专利]一种门冬氨酸帕瑞肽注射液及其制备方法和用途

说明书

本申请提供了一种门冬氨酸帕瑞肽注射液，所述注射液中：包含活性成分为门冬氨酸帕瑞肽，且帕瑞肽的浓度为0.3‑0.9mg/mL，优选其浓度为0.3mg/mL、0.6mg/mL、0.9mg/mL；包含缓冲系统，所述缓冲系统为酒石酸缓冲液，且酒石酸根在所述注射液中的含量为1.4mg/mL‑1.6mg/mL；包含渗透压调节剂甘露醇，且甘露醇在所述注射液中的含量为47mg/mL‑52mg/mL；包含pH调节剂氢氧化钠，且pH值调节的范围为3.7‑4.7。本申请还提供了门冬氨酸帕瑞肽注射液的制备方法和用途。该注射液质量稳定，且制备方法简单。

技术领域

本申请属于药物制剂领域，更具体的说，本申请涉及一种门冬氨酸帕瑞肽注射液及其制备方法和用途。

背景技术

帕瑞肽是一种生长抑素类似物，通过与生长抑素受体结合发挥其药理作用，在库欣症综合治疗过程中，帕瑞肽通过抑制ACTH分泌，从而降低皮质醇的产生，降低尿游离皮质醇(UFC)的水平和血清皮质醇水平，从而控制病情，提高生存质量。

帕瑞肽是一种可注射的环六肽生长抑素类似物，它通过与生长抑素受体(ssts)结合发挥其药理学活性。已知5个人生长抑素受体亚型：hsst 1，2，3，4和5。在正常生理情况下这些受体亚型在不同组织中表达。来自库欣氏病患者促肾上腺皮质激素肿瘤细胞经常过表达hsst5而常常不表达其他受体亚型或在低水平表达。Pasireotide结合并激活hsst受体导致ACTH分泌的抑制，导致皮质醇分泌减少。其化学结构式如下：

门冬氨酸帕瑞肽注射液2012年4月25日首次由欧洲EMA当局按照罕见病的相关法规上市，之后陆续在48个国家获准上市。2012年12月14日美国FDA批准诺华公司开发的门冬氨酸帕瑞肽(pasireotide diaspartate商品名Signifor)在美国上市。门冬氨酸帕瑞肽注射液适用于无法手术或手术治疗失败的成人库欣病(Cushing’s disease)患者的治疗，是首个用于治疗库欣氏病的孤儿药。

专利US 6225284(IN 201579)首先披露帕瑞肽的存在，尤其是专利US 7476761(IN204073)，专利US7476761提到在制备帕瑞肽的过程中，在固体化时通过添加酒石酸来对帕瑞肽进行保护。专利WO2016/097962/A1该专利公开了一种制备帕瑞肽的过程，目的是提供一种简单、稳定和工业化的应用方法，该方法设计的帕瑞肽缓冲液(Ⅰ)及其酸根盐，通过该方法能够得到HPLC检测纯度为99.0％的产品。

专利WO2005/046645描述了一种持续释放的微粒配方，该微粒包含帕瑞肽的萘酸盐和一个聚乳酸和乙交酯的聚合物。专利WO2006/066868描述了一种含大量的帕瑞肽盐的配方，该配方是由一些高分子材料、以及醋酸或柠檬酸和水组成的含帕瑞肽的凝胶系统，该配方在注射进身体后能够发挥帕瑞肽的药效。专利WO2008/152401描述了一种配方，该配方将液体结晶技术用于帕瑞肽持续释放，该配方中含有甘油、卵磷脂和有机溶剂，有机溶剂最好是乙醇。

专利WO2013/131879 A1该申请描述了帕瑞肽(SOM230)及相关的帕瑞肽盐的应用，该申请提及帕瑞肽不仅能用于治疗库欣病还能用于治疗高血压。该申请还提及目前帕瑞肽临床研究显示主要治疗库欣病、肢端肥大和神经内分泌肿瘤(GEP/NETs)的治疗。该申请中提及帕瑞肽三期临床，指出帕瑞肽能快速和持续降低尿游离皮质醇水平，可以产生降血压，降低总胆固醇和身体质量指数。专利WO2016/092504/A1公开了用于治疗库欣病的多肽药物帕瑞肽，及其日常剂量。帕瑞肽的常规剂量为300至600μg t.i.d(一天三次)，但该剂量在腹水和胸膜积液检测时并未显示有效的治疗效果。该发明提出帕瑞肽或帕瑞肽盐的有效治疗日剂量在2000-4000μg，优选2400-3600μg，特别优选2400-2700μg。