[发明专利]一种寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂

说明书

本发明公开了一种具有良好抗癌作用的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物的注射剂，包含具有式I结构的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物，所述的寡聚乙二醇修饰的多西他赛衍生物溶于亲脂性介质中，通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；或直接通过表面活性剂的作用以纳米颗粒分散在水相中；其中R为C1～C5的烷基；n＝1‑10。本发明的注射剂包括脂质体剂、乳剂和胶束剂，具有毒性小、载药量及稳定性提高以及靶向性递药等特点，从而提高药物的抗肿瘤治疗效果和降低毒性，增加病人耐受性。

技术领域

本发明涉及一种多西他赛抗癌药物化合物制剂，特别是涉及一种寡聚乙二醇(聚合度n＝1-10)修饰的多西他赛衍生物的注射剂。

背景技术

多西他赛(docetaxel，式1)又名多烯紫杉醇，是一种亲脂性的紫杉烷类抗肿瘤药物，属于细胞抑止剂类药物，通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗肿瘤的效果。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。临床主要用于治疗主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。

多西他赛抗肿瘤活性高，安全性及耐受性较好，自上市以来其临床应用日趋广泛，但与其他抗肿瘤药物一样，它对肿瘤细胞和正常细胞没有选择性识别作用，使得其副作用表现也尤为凸显，关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有体液潴留，皮肤毒性如全身红斑、瘙痒和皮疹，严重虚弱和麻痹；血液学毒性包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和热性中性粒细胞减少症；非血液毒性有脱发、感觉和运动神经毒性，口炎、虚弱以及恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应。

为了降低多西他赛的毒副作用，扩大其临床应用范围，国内外诸多药物研究者致力于多西他赛新剂型的研发。特别是研发新型载体，提高药物的载药量、药物体内循环的稳定性和靶向递药等。所谓载体，可以是一组小分子(如表面活性剂)或生物相容的大分子(如多肽、树枝状高分子)，这些载体分子可在水溶液或体液中形成纳米颗粒，并将药物载入纳米颗粒内部，在体内通过渗透或被巨嗜细胞吞噬后载体被酶类分解而释放药物，从而发挥作用。这些纳米颗粒具有类细胞结构，进入动物体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。例如脂质体技术是被喻为“生物导弹”的第四代靶向给药技术，也是目前国际上最热门的制药技术。

多西他赛不溶于水，导致其临床剂型的载药量小，从而限制了它的给药剂量，影响了临床疗效；其口服生物利用度差，低于8％。目前，多西他赛的临床使用剂型为多西他赛注射液，该制剂中使用Tween 80为溶剂，有一定的毒副作用，且多西他赛在含水溶液中易发生降解、不易保存。为解决以上弊端，很多研究者致力于新型给药系统的研究与开发，如脂质体剂型，多西他赛微乳，胶束制剂，以及多西他赛主动靶向纳米给药系统等。这些新剂型都围绕多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率，并取得了很大的进展，不仅为提高多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率提供了可能，也为癌症患者提供了更安全用药的希望。但各种给药系统或多或少存在缺陷，如毒性大、包封率低、药物渗漏和稳定性等问题有待进一步解决。

发明专利201510624350.X提供了一种新的水溶性多西他赛抗癌药物化合物，具有高抗癌活性且毒性低；所述的化合物是将亲脂性的抗癌药物活性部分多西他赛与亲水性的烷氧基聚乙二醇酯通过连接基团二甘醇酰基以酯键共价结合形成的多西他赛衍生物，不仅可以溶于水，而且在水溶液中能够形成纳米颗粒，可直接溶于水、生理盐水或葡萄糖溶液制成注射液。该发明主要是围绕提高多西他赛的水溶性，以期能制得多西他赛抗癌药物化合物的注射制剂。但是，亲水部分烷氧基聚乙二醇通常在乙二醇的聚合度n＞10时方具有较好的亲水性，而且水溶性制剂存在易降解、不易保存和稳定性差等问题。

发明内容