[发明专利]用于肿瘤光动力治疗联合免疫治疗的纳米制剂

说明书

本发明属药物制剂领域，涉及用于肿瘤光动力治疗联合免疫治疗的纳米制剂，该纳米制剂由光敏剂、免疫检查点阻断剂和辅料构成尺寸在纳米范围的药物剂型。该纳米制剂经静脉给药后，使光敏剂和免疫检查点阻断剂富集于肿瘤部位，发挥光动力治疗和免疫治疗作用。经试验表明，与常规给药系统和给药方法相比，药物装载于所述的纳米制剂内，能提高光敏剂和/或免疫检查点阻断剂到达肿瘤部位的量，和/或实现肿瘤中药物的定位释放，在增强治疗效果的同时，降低全身性毒副作用。

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种新型的用于肿瘤光动力治疗联合免疫治疗的纳米制剂，它是由光敏剂、免疫检查点阻断剂和辅料组成的粒径在纳米范围的药物剂型。更具体地说，本发明将药物通过制剂学手段修饰，能达到以下目的：与常规给药系统和给药方法相比，能够提高光敏剂和/或免疫检查点阻断剂到达肿瘤部位的量，和/或实现肿瘤中药物的定位释放，在增强治疗效果的同时，降低全身性毒副作用。

背景技术

现有技术公开了免疫检查点的阻断是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后又一种新型的恶性肿瘤治疗方法，近年来取得了显著的临床治疗效果，已成为肿瘤治疗的研究热点。免疫检查点是指在免疫系统中起到调节免疫细胞活性的信号分子通路，它对于维持自身耐受和调节T细胞应答的持续性和强度发挥重要作用。研究显示，恶性肿瘤可以通过免疫检查点抑制T细胞的激活，从而逃避免疫杀伤。

有研究报道，采用单克隆抗体阻断免疫检查点，能够阻断抑制性免疫信号，激活T细胞，使病人产生有效且持久的抗肿瘤响应；抗免疫检查点抗体，如抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抗体治疗可以抑制调节性T细胞(Treg)，增加CD8T细胞/Treg的比例；抗程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)抗体以及抗PD-1配体(Programmed death-ligand 1，PD-L1)抗体治疗，可以阻断PD-1/PD-L1通路，改善肿瘤的免疫抑制性微环境；实践显示，虽然免疫检查点阻断疗法在临床研究中取得了很好的治疗效果，但是病人的总体响应率不高，其对部分病人治疗无效。

光动力疗法是一种联合无毒性/低毒性的光敏剂及相应的光源，通过光动力学反应产生活性氧簇，破坏肿瘤组织的治疗技术；由于进入组织的光敏剂只有达到一定浓度并受到足量光照射，才会引发光动力学反应而杀伤靶细胞，因此它是一种高特异性且安全的局部治疗方法；活性氧簇引起的损伤在杀死肿瘤细胞、释放肿瘤相关抗原的同时，引起局部急性炎症，诱导宿主免疫反应，然而光动力疗法并不能产生持续、强烈的免疫反应，这主要是由于肿瘤的免疫抑制性微环境，不能有效的诱导T细胞介导免疫应答。

近年来的实验和临床研究结果证实，将免疫检查点的阻断治疗与光动力疗法相结合，能够产生协同治疗效果，并能够抑制转移性肿瘤；其中，一方面，光动力治疗直接杀死、杀伤肿瘤细胞，使肿瘤特异性抗原得到释放，增加免疫细胞侵润至肿瘤部位，另一方面，通过免疫检查点的阻断逆转肿瘤免疫抑制性的微环境，协同光动力疗法激活机体免疫细胞，诱导宿主产生强烈持久的免疫应答，杀死残余肿瘤细胞。

研究者认为，实现上述联合治疗的关键是设计提供一种药物制剂，它能够同时携载免疫检查点阻断剂与光敏剂，实现这两种药物在肿瘤部位的联合递送。目前，尚未见相关制剂的研究报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种新型的用于肿瘤光动力治疗联合免疫治疗的纳米制剂。

本发明运用制剂学技术，制备能同时携载光敏剂和免疫检查点阻断剂的，尺寸在纳米范围的药物剂型。该纳米制剂经静脉注射，能够同时输送光敏剂和免疫检查点阻断剂至肿瘤部位，发挥光动力治疗和免疫治疗作用。该纳米药物制剂与常规给药系统相比，能够提高光敏剂和/或免疫检查点阻断剂到达肿瘤部位的量，和/或实现肿瘤中药物的定位释放，在增强治疗效果的同时，降低全身性毒副作用。

更具体的，本发明的纳米制剂，是由光敏剂、免疫检查点阻断剂和辅料组成的粒径在纳米范围的药物剂型；