[发明专利]一种制备左乙拉西坦的方法

说明书

本发明提供了一种左乙拉西坦的制备方法，包括将(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸(R)‑α‑甲基苄胺盐游离后萃取的水层调节pH至5‑9，接着除水，再加入有机溶剂形成溶液后与氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯发生酯化，再进行氨解反应得到左乙拉西坦。本发明提供的方法简化了生产流程，提高了收率，同时避免了在减少甚至避免酯化过程中三乙胺的使用，降低了大量三废的排放。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种制备左乙拉西坦的方法。

技术背景

左乙拉西坦(Levetiracetam)，结构式如下所示：

左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮衍生物，主要用于治疗局部性及继发性全身癫痫，具有选择性、保护局部性和原发全身性癫痫的独特药理作用。

左乙拉西坦在合成过程中受反应条件的影响，在反应过程中易产生左乙拉西坦酸、左乙拉西坦乙酯等，后续精制一次可以达到纯度98％的左乙拉西坦粗品。而要得到纯度大于99.5％的左乙拉西坦粗品，现有技术例如US4696943和CN10133180A，都是将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐用盐酸游离酸化成(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸后，再进行酯化、氨解得到左乙拉西坦，虽然同样可以提高左乙拉西坦质量，但相对本发明，工序复杂，酯化过程中需要使用大量三乙胺，收率低，三废产生量大，成本高。(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐结构如下所示：

发明内容

本发明提供了一种制备高纯度左乙拉西坦的方法，该方法包括以下步骤：

1)将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐用无机碱水溶液处理，再用有机溶剂提取除去游离的(R)-α-甲基苄胺，收集水层；

2)步骤1)得到的水层加盐酸调节pH值至5～9；除去水分得到油状物，再用有机溶剂溶解得到溶液；

3)用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯处理步骤2)得到的溶液进行酯化，再进行氨解反应得到左乙拉西坦。

作为优选的方案：

步骤1)所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。无机碱当量为1.0-1.6当量，优选为1.1-1.3当量。本发明的实施例采用了工业常用的30％氢氧化钠溶液。

步骤1)所用的提取游离的(R)-α-甲基苄胺的有机溶剂优选为甲苯。

其中步骤2)的pH值优选调节至6～8，进一步优选为调节至7～8。

步骤2)中除水的方式可以是直接蒸除，但是优选采用加入能与水共沸的有机溶剂进行共沸脱水，所述共沸有机溶剂进一步优选为甲苯。

步骤2)用有机溶剂溶解后得到的溶液水分要求为≤1％，优选小于0.5％。所述的有机溶剂优选为二氯甲烷。

步骤3)在酯化和氨解可结束后优选采用过滤方式去除酯化氨解过程产生的无机盐，再进行蒸馏除去有机溶剂，进一步重结晶即可得到左乙拉西坦。

本发明在左乙拉西坦合成过程中通过将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐游离后萃取的水层调节pH至5-9，代替现有技术调节pH至强酸性的方式，简化了生产流程，提高了收率，同时大大减少甚至避免在酯化过程中三乙胺的使用，降低了大量三废的排放。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。

实施例1：