[发明专利]SIRT6小分子激动剂及其应用

说明书

本发明公开了SIRT6小分子激动剂及其应用，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀相同或不同，表示氢原子、卤素，所述卤素指氟、氯、溴和碘，羟基、硝基、氨基、羧基、酸酯基、磺酰胺、巯基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、甲基、叔丁基、氰基；R₁₁表示氢原子、氯、硝基、氨基、苄醇基、苄氯基、苄胺基、羧基、酸酯基，三个环之间，两两分别通过酰胺键相连接。本发明设计并合成高效低毒的SIRT6小分子激动剂，在体外实验中能够明显激动SIRT6的活性，对相关疾病药物的开发具有重要的意义。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种SIRT6小分子激动剂及其作为药物化合物预防或治疗相关疾病的应用。

背景技术

哺乳动物Sirtuin家族含有7个成员(SIRT1-7)，一般具有单腺苷二磷酸核糖基化(Mono-ADP-ribosylation)酶活性，或去酰基(Deacylation)酶活性，后者主要包括去乙酰化(Deacetylation)、去豆蔻酰化(Demyristoylation)等；它们广泛参与各种生命活动过程，例如能量代谢、细胞压力应激、基因组稳定性、衰老以及肿瘤等。SIRT6是Sirtuin家族的主要成员之一，空间结构上具有一个大的Rossmann折叠结构域以及一个小的锌离子结构域，其中酶的辅助因子NAD⁺和底物多肽都结合在Rossmann结构域，而锌离子结构域中具有保守的锌离子结合序列。SIRT6借助辅因子NAD+，可以催化底物蛋白进行去乙酰化或单腺苷二磷酸核糖基化；其中，组蛋白H3的K9和K56位点(以下简称H3K9、H3K56)和CtIP(C-terminal binding protein interacting protein)是已报道的去乙酰化底物，而PARP1[Poly(ADP-ribose)polymerase 1]是目前已知的单腺苷二磷酸核糖基化底物。

在生物体内，SIRT6主要通过催化细胞内相关蛋白进行去乙酰化和单腺苷二磷酸核糖基化而参与基因组稳定性维持，DNA修复，炎症以及葡萄糖和脂质代谢，并与心脏疾病、糖尿病、肥胖症、癌症、衰老等疾病密切相关。已有研究表明，肝癌、心衰、糖尿病等疾病患者的相关组织中SIRT6表达量明显低于正常人群。SIRT6活性上调被认为是治疗上述多种疾病的新策略之一，因此SIRT6小分子激动剂的发现已成为国际各大制药公司和研究单位的热点，但目前还没有相关药物的报道。SIRT6体外去乙酰化酶活性检测以及药物化学优化等方法，获得了可调节SIRT6去乙酰化活性的小分子激动剂，并初步探索了它们在体外体内的生物活性和功能。为开展SIRT6相关的化学生物学研究，并探索SIRT6在疾病中的治疗作用奠定基础。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供SIRT6小分子激动剂。

本发明的第二个目的在于提供SIRT6小分子激动剂在制备治疗与上调SIRT6小分子表达量相关疾病药物中的应用。

本发明的第三个目的在于提供SIRT6小分子激动剂在制备治疗肝癌药物中的应用。

为实现本发明第一个目的，本发明公开以下技术方案：一种SIRT6小分子激动剂，其特征在于，所述激动剂为式(1)所示的三环双磺酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐