[发明专利]一种安塞曲匹中间体的制备方法

说明书

本发明涉及安塞曲匹中间体的制备方法，具体公开了安塞曲匹中间体(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯基)硼酸的制备方法。本发明以4‑氟‑1‑溴‑2‑甲氧基‑5‑异丙基苯、三异丙基硼酸酯在催化剂作用下反应得到(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯基)硼酸；本发明运用新的催化剂二异丙基镁氯化锂i‑Pr₂Mg LiCl，2，2’，6，6’‑四甲基哌啶氯化镁氯化锂TMPMgCl LiCl或2，4，6‑三甲基苯基溴化镁氯化锂MesMgBr LiCl，使本发明的反应条件温和，快速，产物单一，提纯简便，得到的中间体产率和纯度均较高，更适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种安塞曲匹中间体的制备方法。

背景技术

心脑血管疾病已成为当今发达国家及我国城乡人口的主要死因之一，而动脉粥样硬化则是心脑血管疾病的主要病理基础，系统病因学研究表明动脉粥样硬化是一个病理发展过程，其中主要致病因素是高脂血症和脂蛋白代谢紊乱等。胆固醇酯转运蛋白(Cholesterol ester transfer protein，CETP)在血浆中促进血浆脂蛋白间的脂质交换与转运。CETP高表达的结果是使高密度脂蛋白的胆固醇酯量(HDL-C)下降，极低密度脂蛋白胆固醇酯及低密度脂蛋白胆固醇酯量(VLDL-C，LDL-C)上升，其变化趋势与动脉粥样硬化呈正相关关系，被认为是一个防治动脉粥样硬化的靶标。

安塞曲匹(Anacetrapib)是一种小分子唑烷酮类选择性CETP抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高酯血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹(Anacetrapib)能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。

安塞曲匹，英文名：Anacetrapib，化学命名为(4S，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲基氧-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1，3-恶唑烷-2-酮)，(CAS No：875446-37-0)，分子式：C₃₀H₂₅F₁₀NO₃，分子量：637.51，结构式如式Ⅰ所示。

式Ⅱ所示化合物(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸是安塞曲匹合成工艺中的一个重要中间体。

现已报导的合成方法基本都是将4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯式(Ⅲ)所示化合物在催化剂作用下与三异丙基硼酸酯反应生成(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸。

专利WO2007/005572采用正丁基锂为催化剂，反应温度在-80℃～-100℃，反应条件苛刻，对操作和设备要求比较高；且正丁基锂容易吸收空气中的水分发生自燃，危险系数较高，收率低，极不利于工业化生产。专利US2014/0303380A1中提到使用异丙基氯化镁氯化锂作为催化剂，异丙基氯化镁氯化锂的反应活性较低，反应进程较慢且收率较低，不利于工业化生产。

现有技术中，将4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯在催化剂作用下与三异丙基硼酸酯反应生成(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸。该方法所用的催化剂的研究比较单一，影响反应的速率和反应产物的收率，新催化剂的研究成为生产中急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的上述缺陷：特别是反应条件苛刻，反应时间长，收率低；本发明提供的制备方法反应条件温和，反应时间短，产物单一得到的中间体纯度高且产率较高，更适用于工业化生产。