[发明专利]一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示的结构：

其中，R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。

2.根据权利要求1所述的用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：

3.根据权利要求1或2所述的用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：利用式a所示原料与吗啡啉反应得到式I所示用于制备沙库比曲的化合物，反应式如下：

其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式a所示原料与吗啡啉的摩尔比为1:(1-1.5)；

优选地，所述反应在缩合脱水剂和外消旋化抑制剂存在下进行；

优选地，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺和/或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；

优选地，所述外消旋化抑制剂为N-羟基苯并三唑；

优选地，所述缩合脱水剂和外消旋化抑制剂的摩尔比为(10-15):1；

优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；

优选地，所述反应的温度为0-40℃；

优选地，所述反应的时间为5-24小时。

5.一种用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构：

其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。

6.根据权利要求5所述的用于制备沙库比曲的化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：

7.根据权利要求5所述的用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：利用如权利要求1或2所述的式I所示化合物与[1,1'-联苯]-4-基卤化镁格氏试剂反应得到式II所示用于制备沙库比曲的化合物，反应式如下：

其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基，X为氯、溴或碘。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物与[1,1'-联苯]-4-基卤化镁格氏试剂的摩尔比为1:(1-3)；

优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或甲苯；

优选地，所述反应的温度为-20-40℃；

优选地，所述反应的时间为10-48小时。

9.根据权利要求5或6所述的用于制备沙库比曲的化合物在式III所示沙库比曲中间体的制备中的应用，其特征在于，所述应用包括如下步骤：

(1)将式II所示化合物经过还原反应得到式b所示的化合物；

(2)式b所示的化合物经过开环并乙酯化得到式III所示沙库比曲中间体(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯；

反应式如下：

其中R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，步骤(1)所述还原反应为在钯类催化剂存在下进行催化氢化；

优选地，所述钯类催化剂为钯碳；

优选地，所述催化氢化的氢供体为氢气；

优选地，所述催化氢化中气体的压力为5-20atm；

优选地，步骤(1)所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，步骤(1)所述还原反应在20-80℃下进行；

优选地，步骤(1)所述还原反应的时间为2-14小时；

优选地，步骤(2)所述开环并乙酯化的方法为：将式b所示的化合物溶于乙醇中，加入酸，加热至回流，反应得到式III所示沙库比曲中间体(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯；

优选地，相对于10g式b所示的化合物，所述乙醇的用量为30-60mL；

优选地，所述酸为浓盐酸或浓硫酸；

优选地，所述反应的时间为5-20小时。