[发明专利]一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用，所述用于制备沙库比曲的化合物具有式I和式II所示的结构，所述化合物直接具备两个手性中心，在用于制备沙库比曲的反应路线中，可以完全避免进行复杂的、收率选择性低的、引入手性基团的反应，大大提高反应的效率，缩短反应的步骤。所述式I和式II所示化合物可以应用于制备沙库比曲中间体化合物(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯，该制备方法通过简单的几步转化即可完成，无需涉及引入手性中心的反应，合成路线短，合成成本低，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

2015年，FDA批准上市诺华公司开发的抗心衰药物Entresto(LCZ696)。Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦(Valsartan)和脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(Sacubitril或AHU-377)的复方组合，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。Entresto是一种首创新药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，该药是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破。

沙库比曲的结构如式A所示，其中化合物(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(式Ⅲ)是合成沙库比曲的关键中间体。目前合成式Ⅲ化合物的方法主要有以下几种：

CN104557600A公开的沙库比曲的制备方法，以手性诱导试剂(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2R-甲基-4-氧代-丁酸经一系列反应步骤制得式Ⅲ，但是制备方法过程中所采用的贝蒂碱和2R-甲基-4-氧代丁酸来源困难，并且制备方法复杂；CN105924355A公开的沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法，路线中利用手性化合物L-(S)-乳酸乙酯引入第一个手性中心；采用生物酶催化技术，构建第二个手性中心，得到式Ⅲ化合物。但是在制备过程中需要进行两次手性中心的引入，这对手性原料、反应条件都有很大的限制。

目前为止，以上报道的合成方法存在着反应步骤长、收率或选择性低，或者手性原料和手性辅剂不易得等问题，同时现有工艺受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化生产。

因此，如何克服诸多反应限制，避免手性中心复杂的手性合成问题，收率选择性的问题，解决反应路线长，反应收率低的问题，能够更好的实现工业化生产，是急需解决的难题。

发明内容

针对以上问题，本发明提供一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供了一种用于制备沙库比曲的化合物，所述化合物具有式I所示的结构：

其中，R为氢、C1-C4烷氧羰基或苄氧羰基。

所述C1-C4烷氧羰基可以为C1、C2、C3或C4烷氧羰基，例如可以是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、1-甲基丙基氧羰基、2-甲基丙基氧羰基或叔丁氧羰基。

在本发明中，式I所示的化合物，直接具备两个手性中心，在用于制备沙库比曲的反应路线中，可以完全避免进行复杂的、收率选择性低的、引入手性基团的反应，大大提高反应的效率，缩短反应的步骤，对于工业生产具有重要的意义。

优选地，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：

在本发明中，提供一种所述的式I所示用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，所述方法为：利用式a所示原料与吗啡啉反应得到，反应式如下：