[发明专利]一种醋酸奥曲肽微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医用高分子材料及其制备和应用技术领域，特别涉及一种醋酸奥曲肽微球的制备方法。

背景技术

近年来，微球以其缓释、控释、掩盖药物不良气味和靶向性等优势，在国内外收到越来越多的关注，而微球的制备方法基本分为复乳法、SPG膜乳化法、热熔挤出技术、盐析法、透析法、喷雾干燥技术、原位形成微微球技术、纳米沉淀法、超临界流体技术、微流体技术、模板法等，目前，工业化生产微球的技术为单/复乳化-溶剂蒸发/扩散法，该方法具有工艺简单，质量可控，成本较低，技术成熟的特点，喷雾干燥技术的微球缓控释效果低，而且产品的质量控制受多种条件影响，不易重复性生产，热熔挤出技术的微球只能适用于热稳定生物活性药物，对热不稳定药物不适用，而且该方法制备的微球由于其粒径较大，给药顺应性差，由于药物不同的性质和各制备方法制备工程中各参数不同，导致所制备的微球形态不圆整、突释问题严重和包封率低等问题，虽然有些专利公开了一些方法来提高微球的圆整度和包封率，但收效甚微，例如，CN104055738B公开了利用具有溶胶-凝胶转变特性的聚合物制备微球的方法以及由此制备的微球，该方法将生物活性物质包封在载体聚合物中，通过将有溶胶-凝胶转变特性的聚合物作为包含在水性介质中的表面活性剂来获得具有球状样貌的微球，提高生物活性的包封率，但由于溶胶-凝胶转变特性的聚合物完全胶凝在整个微球的周围，导致制备微球过程中所用的有机溶剂也被胶凝在内，在后续的干燥过程中，该有机溶剂无法干燥出去，虽然能保证微球的圆整性，但由于有机溶剂对人体是有害无益的，从而影响微球的质量和安全性，本发明通过在微球冻干后再包裹水凝胶层，可保证有机溶剂的去除，同时提高微球的圆整性和包封率，且解决微球的突释问题。

发明内容

为了解决现有技术中微球形态不圆整、突释问题严重和包封率低等问题，本发明提供了一种醋酸奥曲肽微球的制备方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种醋酸奥曲肽微球的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)制备包含有醋酸奥曲肽的复乳；

2)微球固化：向步骤1)所得的复乳中加入注射用水，搅拌，挥去有机溶剂，冻干，制得初级微球；

3)制备水凝胶溶液：将溶胶聚合物和冻干保护剂加到水中搅拌均匀，制得水凝胶溶液，其中，溶胶聚合物包括重量份数为1-5份泊洛沙姆和3-7壳聚糖的混合物；

4)制备微球/水凝胶溶液：将步骤3)所得的水凝胶溶液加入到步骤2)所得的初级微球中，搅拌均匀，得微球/水凝胶溶液；

5)冷冻干燥：将微球/水凝胶溶液放置于冷冻干燥机中预冻4h，然后梯度升温至30℃继续干燥，制得醋酸奥曲肽微球。

本发明通过先将复乳冻干制得醋酸奥曲肽初级微球后，再将醋酸奥曲肽初级微球放置于水凝胶中，制得醋酸奥曲肽微球，在挥去有机溶剂的同时，用水凝胶填补醋酸奥曲肽微球表面的缝隙，避免药物从醋酸奥曲肽初级微球中流出，提高醋酸奥曲肽微球的包封率。

进一步改进，溶胶聚合物还包括重量份数为2-10份的十二烷基二甲基甜菜碱，进一步提供了醋酸奥曲肽微球的包封率和载药量。

进一步改进，步骤1)中的包含有醋酸奥曲肽的复乳的制备方法包括如下步骤：

1a：内水相的制备：将醋酸奥曲肽溶解于注射用水中，制得内水相，其中醋酸奥曲肽的浓度为100mg/ml；

1b：有机相的制备：将PLGA溶解于有机溶剂中，制得有机相， PLGA与醋酸奥曲肽的重量份数比为：1:5-20；

1c：W/O型初乳的制备：取体积份数比为1:15的内水相和有机相于EP管中，加入到超声波细胞粉碎仪中超声3min，制得初乳；

1d：W/O/W复乳的制备：将制备好的初乳溶液迅速倒入5％的PVA 水溶液中，搅拌，高速剪切，制得复乳。

优选地，PLGA与醋酸奥曲肽的重量份数比为：1:15。

本发明通过考察有机相中醋酸奥曲肽和PLGA的重量份数比，得出醋酸奥曲肽和PLGA的最佳比例，提高醋酸奥曲肽微球的圆整性，增强其表面形态。

进一步改进，PLGA中LA与GA的质量比为20-60:50，PLGA的分子量为60000-90000。

进一步改进，1b步骤中，还包括重量份数比为2:1的甘露醇与冰乙酸的混合物，混合物在溶剂相中体积浓度为0.05％-0.1％。

本发明通过在溶剂相中加入甘露醇与冰乙酸的混合物，降低了醋酸奥曲肽微球的突释效应，另药物的释放更加平缓，有效的提高治疗效果，进一步提高吸收率，降低用药剂量。