[发明专利]一种3,5‑二碘苯磺酰氯的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种3,5-二碘苯磺酰氯的制备工艺。属于有机合成、精细化工、医药中间体领域。

背景技术

磺酰氯类化合物是一类重要的精细有机化工中间体，广泛用于多种医药、农药、染料的合成，其中芳基磺酰氯是合成磺胺类药物、染料、杀虫剂等重要中间体。含卤素的化合物也因为卤素的反应活性及生物活性而被广泛应用于化工、医药、农药等的合成。其中既含磺酰氯又含卤素的3,5-二卤代苯磺酰氯在医药领域被用于合成抗菌药、选择性糖皮质激素受体(GR)对抗剂、抗惊厥药物、维甲酸受体相关的孤儿受体y(RORy)激动剂、HBsAg抑制剂、PI3K抑制剂、新型非甾体孕激素受体对抗剂、αvβ1整合素抑制剂等药物。

目前并无文献报道3,5-二碘苯磺酰氯的制备工艺，仅有一些文献报道其它3,5-二卤代苯磺酰氯的合成路线。如WO2016177655报道的以1,3-二溴-5-氟苯为原料与苄硫醇经两步反应制3-溴-5-氟苯磺酰氯。此路线要使用气味刺鼻的苄硫醇以及昂贵的催化剂，环境污染大，生产成本高。WO2009148052报道的以1,3-二溴-5-氯苯为原料，先与丁基锂和二氧化硫在-78℃反应生成3-溴-5-氯苯磺酸，再与NCS反应制3-溴-5-氯苯磺酰氯。此反应路线操作条件比较苛刻，工业上不易实现。且若使用以上两条路线合成3,5-二碘苯磺酰氯，所需原料1,3,5-三碘苯价格非常昂贵。

Pu,Yu-Ming等人报道的以3,3',5,5'-四氯二苯二硫醚为原料，与1,3-二氯-5,5-二甲基海因和乙酸反应制得3,5-二氯苯磺酰氯。若使用此路线合成3,5-二碘苯磺酰氯，所需原料3,3',5,5'-四碘二苯二硫醚并无市售，且自制困难。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种3,5-二碘苯磺酰氯的制备工艺，以解决现有技术中合成3,5-二碘苯磺酰氯反应路线操作条件比较苛刻、原料价格昂贵和不易获得的问题。

本发明的技术方案：一种3,5-二碘苯磺酰氯的制备方法，包括：以对硝基苯胺为原料，经取代反应生成2,6-二碘-4-硝基苯胺，2,6-二碘-4-硝基苯胺经重氮化及水解反应生成3,5-二碘硝基苯，3,5-二碘硝基苯经还原反应生成3,5-二碘苯胺，3,5-二碘苯胺经重氮化及磺酰化反应生成目标化合物3,5-二碘苯磺酰氯。

所述(1)步骤反应所用的溶剂为：10％硫酸水溶液；试剂为：一氯化碘；反应温度为：60～100℃；反应时间：6～10h；一氯化碘与对硝基苯胺的投料摩尔比为：2～3:1。

所述(2)步骤反应所用的溶剂为：乙醇；试剂为：98％浓硫酸和亚硝酸钠；反应温度为：50～75℃；反应时间：18～28h；亚硝酸钠与2,6-二碘-4-硝基苯胺的投料摩尔比为：2～6:1；98％浓硫酸与乙醇的投料体积比为1:10。

所述(3)步骤反应所用的溶剂为：乙醇；试剂为：氯化锡；反应温度为：80℃；反应时间：1～2h；氯化锡与3,5-二碘硝基苯的投料摩尔比为：2～5:1。

所述(4)步骤反应是将1eq的3,5-二碘胺基苯溶于1mol/L HCl溶液，降温至-15℃，缓慢滴加含1～2eq亚硝酸钠的水溶液，保持温度不超过-10℃反应1～2h，作备用液。另取反应瓶将1～2eq的氯化亚铜加入冰醋酸中，然后通入二氧化硫气体，室温搅拌直至溶液颜色从浅绿色变成蓝色，降温至0℃，缓慢滴加上述备用液，滴加完毕，升至室温反应1～3h。

本发明的有益效果：本发明以对硝基苯胺为起始原料，经四步反应合成目标化合物。此路线原料易得、操作和后处理简单且收率较高，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

A.2,6-二碘-4-硝基苯胺的制备

在1000mL单口瓶中，将4-硝基苯胺(50.0g,362.0mmol)溶于10％H₂SO₄(600mL)中，缓慢加入一氯化碘(146.9g,904.9mmol)，80℃反应8h。反应完毕，冷却至室温，即有黄色固体析出，抽滤得2,6-二碘-4-硝基苯胺125.6g，收率为89.0％。

B.3,5-二碘硝基苯的制备