[发明专利]一种手性α‑氨基酰胺类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化工、精细化工及农药领域，特别涉及到一种通过氨水和便宜的手性α-氨基酸甲酯盐酸盐进行氨解反应制备高附加值的手性α-氨基酰胺类化合物的后处理方法，是一种新型的手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法。

背景技术

手性α-氨基酰胺类化合物是一类具有广泛应用的化合物，是合成手性药物的中间体，比如用于制备血管舒缓激肤B1受体拮抗剂3-甲酰胺基-5-苯乙酰胺基吡唑类化合物(J Med Chem,2007,50(21):5161-5167.)；Newron制药公司研发的抗帕金森病药沙芬酰胺(J Med Chem,2007,50(20):4909-4916.)。此外，还是许多生物活性的化合物(J.Am.Chem.Soc.2009,131,11458)和手性配体的骨架(Chem.Eur.J.2010,16,5036)。

手性α-氨基酰胺类化合物的制备方法一般是手性氨基甲酸酯盐酸盐直接进行氨解反应制备，反应中用到氨气或者是氨水，氨气或者氨水会和原料中的盐酸生成无机盐氯化铵；由于产物手性α-氨基酰胺类化合物中同时含有氨基、酰胺基团，所以产物的水溶性好，很难用萃取的方式分开。现有用萃取方式把产物手性氨基酰胺和氯化铵分开的方法，包括用有机溶剂乙酸乙酯或者是二氯甲烷进行萃取，要用到大量的有机溶剂，萃取之后得到的粗产品重结晶得到产物，总体产率不到60％(Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009,40(5))，手性α-氨基酰胺类化合物和氯化铵都是易溶于水的化合物，用有机溶剂进行萃取的后处理方式不仅需要大量的有机溶剂(1g产物需要1-2L的有机溶剂)，造成了极大的浪费；并且纯度不高，依旧需要另外的方式(包括重结晶、柱层析)进行提纯。除此之外，对于一些含有亲水性基团的手性α-氨基酰胺类化合物比如L-色氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-赖氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸甲酯盐酸盐等，即使通过有机溶剂萃取的方式，也提取不到产物，因此适用范围差。

还有方式利用化合物特殊的性质，氨解之后，得到沉淀，沉淀过滤、水洗、重结晶得到产物，产率在70％。此方法只对特定的化合物有效，比如说L-苯甘氨酰胺，对于其他的手性氨基酰胺，反应之后是溶于氨水中的，不会生成沉淀，因此其他的手性α-氨基酰胺不适用。(Beilstein J.Org.Chem.2010,6,960–965.)

还有一种应用广泛的方法就是0℃甲醇溶液中通入氮气反应1h,反应液保持-2℃反应15h,然后再7℃下保持9h,之后反应液用乙醇和苯重结晶。此方法需要用到氮气、需要在零摄氏度下进行反应，操作较为苛刻，另外反应时间长，需要用到有毒的溶剂苯进行重结晶，产率不高。(Molecular Diversity(2005)9:321–331)。

因此，开发一种在后处理过程中产物损失少、产率高，操作简单、对反应条件要求低，不用大量的有机溶剂进行萃取、底物的适用性好，适合大规模生产的方法显得尤其重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种在后处理过程中产物损失少、产率高，操作简单、对反应条件要求低，不用大量的有机溶剂进行萃取、底物的适用性好，适合大规模生产的的合成方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案为：

一种手性α-氨基酰胺类化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)将取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐加入到浓氨水中，室温下搅拌4-12h，其中，每1mmol取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐对应2-8mL浓氨水。

所述的取代的手性α-氨基甲酸酯盐酸盐包括D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-丙氨酸甲酯盐酸盐、L-缬氨酸甲酯盐酸盐、L-亮氨酸甲酯盐酸盐、L-色氨酸甲酯盐酸盐、L-丝氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯盐酸盐、L-赖氨酸甲酯盐酸盐、L-脯氨酸甲酯盐酸盐、L-苏氨酸甲酯盐酸盐。步骤(1)中反应的底物适用性较广，对于上述化合物都都能得到较好的产率。

所述的浓氨水的质量分数为25％-28％。

(2)反应结束后蒸馏去除反应之后的氨水，即得到粗产品手性α-氨基酰胺。反应结束之后，反应试剂氨水直接旋蒸。

(3)将步骤(2)得到的粗产品手性α-氨基酰胺采用添加溶剂过滤的方式或者通过含有氨水作为流动相柱层析提纯的方式，得到产品手性α-氨基酰胺。