[发明专利]一种塞尔西帕中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201710691333.7 | 申请日： | 2017-08-14 |
| 公开（公告）号： | CN109384734B | 公开（公告）日： | 2023-04-11 |
| 发明（设计）人： | 刘辉鑫;沈骏辉;张继承;黄鲁宁;陶安平;安建国;陈茜;顾虹 | 申请（专利权）人： | 上海科胜药物研发有限公司;浙江华海药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D241/20 | 分类号： | C07D241/20 |
| 代理公司： | 北京柏杉松知识产权代理事务所(普通合伙) 11413 | 代理人： | 王春伟;刘继富 |
| 地址： | 201203 上海市浦*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 塞尔西帕 中间体 制备 方法 | ||
1.一种制备式I所示的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇方法，所述方法包括以下步骤：
(a)式II所示的4-异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护得到式III所示的化合物，其中羟基保护基试剂为：3,4-二氢-2H-吡喃,叔丁基二甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，
(b)式III所示的化合物与式IV所示的5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯进行反应得到式V化合物，
(c)式V化合物经脱保护基得到式I所示的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇，
其中化合物III和V的R基团选自四氢吡喃基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二苯基硅基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中式II化合物与羟基保护基试剂的摩尔比为1:1.0-3.0。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中式II化合物与羟基保护基试剂的摩尔比为1:1-2.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中式II化合物和羟基保护基试剂在溶剂中反应，所用的溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或它们的任意混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)反应使用催化剂，所用的催化剂是选自甲磺酸、对甲苯磺酸或它们的任意混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.5-3.0。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:1.2-1.6。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中式III化合物与式IV化合物在溶剂中反应，反应的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷或它们的任意混合物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)反应需加入碱，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或它们的任意混合物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)反应的温度为：0℃-120℃。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)反应的温度为20℃-80℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中脱保护基试剂为：盐酸、硫酸、冰乙酸、氟化氢；脱保护基的溶剂选自：甲醇、乙醇或四氢呋喃。
13.一种制备赛尔西帕的方法，包括将权利要求1制备得到的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇进一步转化为赛尔西帕。
14.式V所示的化合物：
其中R为叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二苯基硅基。
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