[发明专利]一种塞尔西帕中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种制备赛尔西帕中间体4‑((5,6‑二苯基‑2‑吡嗪基)(1‑甲基乙基)氨基)‑1‑丁醇方法，所述方法包括将4‑异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护后，再与5,6‑二苯基‑2‑吡嗪基三氟甲磺酸酯加成，再经脱保护基得到目标化合物。本发明提供的塞尔西帕中间体的制备方法收率高、生产成本低、条件温和、操作简便、适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及赛尔西帕中间体及其制备方法，属于医药化工领域。

发明背景

塞尔西帕，英文名Selexipag，用于成人肺动脉高压的治疗，其结构式如下所示：

肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。塞尔西帕是一种口服的Ip前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。

WO 2002088084首次报道塞尔西帕的合成方法，其反应路线如下：

上述制备方法中合成4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇需要190℃高温反应10小时，条件苛刻不易于放大生产，而且4-(异丙氨基)-1-丁醇需要9当量，反应选择性差，纯化困难，收率仅为56％。

WO201015086报道制备塞尔西帕的方法，包括以下工序：(1)2-氯-5,6-二苯基吡嗪与碘化钠反应，制得2-碘-5,6-二苯基吡嗪；(2)2-碘-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇在碱存在下、在有机溶剂(例如环丁砜、N-曱基吡咯烷酮、Ν,Ν-二曱基咪唑啉酮、二曱亚砜或它们的混合溶剂)中，于170-200℃反应5-9小时，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-Ν-异丙基氨基]-1-丁醇；(3)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-Ν-异丙基氨基]-1-丁醇与Ν-(氯乙酰基)甲磺酰胺反应，得到塞尔西帕。合成路线如下所示：

WO201015086没有提供具体的制备实施例。该制备方法存在缺陷：碘代试剂比较贵；工序(2)使用了高沸点强极性有机溶剂，这些溶剂在170-200℃高温下长时间反应不稳定，发生副反应，后处理困难，溶剂和产物难以分离，需要大量水淬灭，废水难以处理；2-碘-5,6-二苯基吡嗪在高温、碱性环境中会发生缩合反应，生成大量杂质S(杂质S的结构式如下所示)；工序(2)反应选择性差，收率低，生产成本高，不适合产业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生产成本低、条件温和，操作简单，适合工业化生产的制备塞尔西帕中间体4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的方法。

本发明提供的制备式4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇方法包括以下步骤：

(a)式II所示的4-异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护得到式III所示的化合物，其中羟基保护基试剂为：3,4-二氢-2H-吡喃,叔丁基二甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷；

(b)式III所示的化合物与式IV所示的5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯进行反应得到式V化合物，

(c)式V化合物经脱保护基得到式I所示的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇，

上述III和V的R基团选自四氢吡喃基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二苯基硅基。