[发明专利]一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法。本发明的方法包括棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂中析出的步骤。本发明所得棕榈酸帕利哌酮颗粒粒径小，呈薄片状，易于均质粉碎，粉碎时间短，对仪器设备的损害小，同时析晶时间短、收率高、无溶剂残留，特别适合工业化生产的需求。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法。

背景技术

棕榈酸帕利哌酮(paliperidone palmitate)是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，在制备制剂过程需要通过均质机等设备将原料药粉碎成细微颗粒，以提高其水溶性，制备成纳米晶体混悬液，从而形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。

棕榈酸帕利哌酮原料药在粉碎之前的粒径和结晶形态对后续粉碎产生较大影响，若所得原料药颗粒粒径大、结晶形态差，则需要用均质机等设备进行长时间粉碎才能达到制剂的要求，不仅生产效率低，浪费资源，而且对设备损害较大。现有技术中棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法有利用单一溶剂直接进行结晶，或溶剂混合例如利用异丙醇与水进行结晶(颗粒粒径分布d₁₀：4.59μm；d50：11.19μm；d₉₀：23.06μm，参见WO2013046225)，又如异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂进行结晶(颗粒粒径分布d₁₀：2.52μm；d₅₀：8.61μm；d₉₀：22.62μm，参见IN2012CH03486)。现有技术的方法制得的粒径均较大，因此需要开发一种棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法，要求所得产品粒径小且形态好，后续容易均质粉碎，并且还需要收率高、无溶剂残留，从而符合制剂及工业化生产的需求。

发明内容

本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂中析出的步骤。

在本发明的一些实施方案中，正庚烷与二氯甲烷体积比为5-50:1，优选为10-20:1，最优选为15：1。

在本发明的一些实施方案中，以mL/g计，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比为1-100：1，优选为5-50：1(例如5-10：1或10-50：1)，更优选为5：1或10：1，最优选为10：1。

在本发明的一些实施方案中，上述步骤在温度为-20-25℃的条件下进行(例如在-20-3℃的条件下进行)，优选在温度为-5-10℃的条件下进行，更优选在温度为0-5℃的条件下进行，最优选在温度为3℃的条件下进行。

在本发明的一些实施方案中，棕榈酸帕利哌酮的制备包括以下步骤：

1)将棕榈酸帕利哌酮与二氯甲烷混合得到棕榈酸帕利哌酮的二氯甲烷溶液；

2)将步骤1)的溶液与正庚烷混合；

3)析出固体。

在本发明的一些实施方案中，正庚烷与二氯甲烷体积比为5-50:1，优选为10-20:1，最优选为15：1。

在本发明的一些实施方案中，以mL/g计，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比为1-100：1，优选为5-50：1(例如5-10：1或10-50：1)，更优选为5：1或10：1，最优选为10：1。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤1)在25℃条件下进行。