[发明专利]一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法

说明书

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法。本发明所述制备方法将奥拉帕尼、淀粉、二叔丁基对甲苯酚、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯加入5％羟丙甲纤维素溶液，通过湿法制粒后装胶囊获得奥拉帕尼组合物胶囊。本发明制备方法简单，克服了现有技术湿法制粒得到的奥拉帕尼胶囊水分含量高的技术难题，制得的胶囊不易吸湿结块且流动性、溶出度高有利于临床药品的安全使用和长期储存。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种奥拉帕尼组合物胶囊的制备方法。

背景技术

奥拉帕尼，化学名称为4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，可用于提供聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制作用。这种作用可用于治疗癌症，如乳腺癌或卵巢癌，其能够特别有效的治疗其细胞在同源重组(HR)依赖性DNA双键断裂(DSB)修复通路中有缺陷的癌症，如BRCA1+和/或BRCA2+ve癌症。

在国际专利申请公开号WO 2004/080976(化合物168)中公开和例举了4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，其具有下列结构：

奥拉帕尼为低溶解性低生物利用率药物，采用常规的制备方法溶出效果差，质量稳定性不好，生物利用率低；且化合物存在多晶型，其中包括晶型L和晶型A，制剂过程中化合物也有可能转化为晶型H，制剂保存过程中晶型可能会发生变化，不能保证药物的稳定性。

难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用。固体分散体有显著增加难溶性药物的溶出度，提高其生物利用度并延迟吸收，减小服药剂量等特点，如专利CN102238945A、CN104434809A、CN106137998A、CN106074409A公开了将奥拉帕尼制备成固体分散体后制备成制剂。但是固体分散体制剂具有如下缺点：(1)不适用于剂量大的药物；(2)其载体用量大，药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象，即固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度。(3)一些载体在固体分散体中呈现热力学不稳定性，随时间而变化。(4)固体分散体制剂制备工艺复杂，对载体性质要求比较高，质量控制比较困难。

由于奥拉帕尼易吸湿，其稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以药物成分的选择和用量以及制备方法的选择变得尤为重要。药物成分随意选择也有可能使得奥拉帕尼胶囊溶出度变差、有关物质增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。鉴于奥拉帕尼易吸湿，稳定性差等原因，给湿法制粒造成了困难，现有的湿法制粒制备方法制得奥拉帕尼胶囊水分含量较高，易吸湿、容易结块，溶出度较低。

CN106551916A公开了一种奥拉帕尼普通胶囊制剂及其制备方法。其奥拉帕尼胶囊，包含活性成分奥拉帕尼和作为崩解剂和粘合剂的羟丙纤维素，制备方法采用湿法制粒后灌装胶囊；其通过选择吸湿性小的羟丙纤维素代替聚维酮类作为崩解剂，减少了产品的引湿性，使得产品在长期储存过程中质量更稳定；通过对奥拉帕尼的粒径进行控制，使用小于200目粒径的奥拉帕尼，可以在不使用超级崩解剂的情况下，使产品具有良好的溶出度。虽然该专利记载的影响因素试验、长期试验和加速试验结果表明该胶囊具有一定的品质，但是在奥拉帕尼胶囊质量方面，仍有待进一步提高。本发明人发现采用该申请公开的处方和制备方法制备的奥拉帕尼胶囊的流动性差，装量差异明显，其水分含量较高，溶出度有待提高。