[发明专利]甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法和用途

说明书

本发明公开甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法和用途，具体涉及甲磺酸氟马替尼晶型α及其制备方法，以及含有治疗有效量的该类化合物药物组合物和在治疗慢性髓性白血病中的应用。本发明制备的晶型具有稳定性良好、不引湿的特点，符合制药过程中所希望原料药具备的优良特性。同时制备工艺简单，收率高，适合工业化。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼一种晶型α及其制备方法和应用。

背景技术

患有慢性髓性白血病的病人中，有95％以上是由于染色体易位，产生BCR-ABL融合蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激活酶活性，产生大量异常白细胞。

现有技术中，用于治疗慢性髓性白血病药物有重组干扰素a-2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯碱和伊马替尼。格列卫(甲磺酸伊马替尼)是治疗慢性髓性白血病的主要药物，治疗机理是通过抑制BCR-ABL的活性从而抑制癌细胞的增殖，同时还诱导癌细胞凋亡；95％的病人在服药一到三月之后起效，癌细胞减少，血细胞数目回到正常值。格列卫是第一个基于人类基因组研究来确定靶点激酶和调控信号传导的药物，是科学研究史上一个重大突破。2002年其销售额为6.15亿美元，2003年销售额突破10亿美元，跻身于“畅销药”行列。但是，近年来发现服用格列卫的许多慢性髓性白血病患者产生了耐药性，原因是由于BCR-ABL融合蛋白变异，导致了ABL酶结构改变。通过研究格列卫与ABL激酶的相互作用的晶体结构，发现该激酶有一个格列卫没有利用到的重要的结合亚位点。

WO2006069525(其中国同族专利为CN200580020883.1)公开了甲磺酸氟马替尼，其化学名为4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐，结构如下式所示：

甲磺酸氟马替尼在格列卫的结构基础上引入了合适的基团来提高化合物与激酶的结合力，同时期望提高与激酶突变型的结合力。通过甲磺酸氟马替尼抗肿瘤作用机制研究发现，甲磺酸氟马替尼抑制细胞内BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列卫强约30倍。因此，作为格列卫的“me too”药物，在治疗慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟马替尼的药效要明显高于格列卫，因此具有更为广阔的市场潜力。

到目前为止，关于甲磺酸氟马替尼有以下一些相关的文献报道。专利CN102816146A公开了甲磺酸氟马替尼晶型A及其制备方法。专利CN102816147A公开了甲磺酸氟马替尼晶型B及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供甲磺酸氟马替尼的晶型，所述晶型为晶型α，该晶型采用了X-射线粉末衍射表征，使用的Cu-Ka辐射，存在特征峰的2θ角为4.98，6.78，7.62，9.15，19.67，22.07，26.71±0.2°。

根据本发明所述的甲磺酸氟马替尼晶型，该晶型采用了X-射线粉末衍射表征，使用的Cu-Ka辐射，存在特征峰的2θ角为4.98，6.78，7.62，9.15，9.95，10.96，12.41，13.10，13.88，14.54，15.26，17.62，18.01，19.67，20.03，22.07，25.36，26.71±0.2°。

根据本发明所述的甲磺酸氟马替尼晶型，其粉末X-射线衍射图谱如图1所示。

根据本发明所述的甲磺酸氟马替尼晶型，所述晶型为水合物，其TGA热失重分析图谱如图2所示，含水约在2.64％，为一水合物。

本发明的另一目的在于提供甲磺酸氟马替尼晶型α的一种制备方法，主要包括如下步骤：

①将甲磺酸氟马替尼与良性溶剂混合，制成溶液。

②向制备的溶液中加入反溶剂至体系浑浊。

③继续搅拌析晶得到甲磺酸氟马替尼晶型α。