[发明专利]一种来那度胺的生产方法

权利要求书

1.一种来那度胺的生产方法，包括步骤如下：

（1） 在溶剂中，碱存在下，3-氨基哌啶-2,6-二酮（化合物Ⅱ）和1-卤代乙酰乙酸酯（化合物Ⅲ），依次经过缩合反应脱卤化氢（HX）、酰胺化反应脱醇，得到3-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-2,6-二酮（化合物Ⅳ），不经分离；向所得反应混合物中，加入2-卤代-4-硝基正丁醛（化合物Ⅴ），缩水、脱HX得到3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（化合物Ⅵ）；

缩合反应利用程序升温，20~60℃反应2~5小时后，70~130℃反应2~6小时；

（2）3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（化合物Ⅵ）经过硝基还原，得到来那度胺（化合物Ⅰ）；

R为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基，X为卤素。

2.根据权利要求1所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、NMP（1-甲基-2吡咯烷酮）、二甲亚砜或其任意比例的混合物，所述溶剂和3-氨基哌啶-2,6-二酮（化合物Ⅱ）的重量比为(3~15):1。

3.根据权利要求1所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三正丁胺或其任意混合物，碱总用量和3-氨基哌啶-2,6-二酮（化合物Ⅱ）的摩尔比为1~3:1。

4.根据权利要求3所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（1）中1-卤代乙酰乙酸酯（化合物Ⅲ）为1-氯乙酰乙酸甲酯、1-氯乙酰乙酸乙酯、1-氯乙酰乙酸正丙酯、1-氯乙酰乙酸异丙酯、1-氯乙酰乙酸叔丁酯、1-溴乙酰乙酸甲酯、1-溴乙酰乙酸乙酯、1-溴乙酰乙酸正丙酯、1-溴乙酰乙酸异丙酯或1-溴乙酰乙酸叔丁酯，1-卤代乙酰乙酸酯（式Ⅲ）和3-氨基哌啶-2,6-二酮（化合物Ⅱ）的摩尔比为1~2:1。

5.根据权利要求1所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（1）2-卤代-4-硝基正丁醛（化合物Ⅴ）为2-氯-4-硝基正丁醛、2-溴-4-硝基正丁醛，2-卤代-4-硝基正丁醛和3-氨基哌啶-2,6-二酮（化合物Ⅱ）的摩尔比为1~2:1。

6.根据权利要求1所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（1）缩水、脱HX反应温度为20~80℃，反应2~6小时。

7.根据权利要求1所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（2）3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（式Ⅵ）经过催化加氢，将硝基还原为氨基，得到来那度胺（化合物Ⅰ）。

8.根据权利要求7所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（2）所述催化加氢的催化剂为钯炭、兰尼镍。

9.根据权利要求7所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（2）催化加氢的催化剂用量为3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮（式Ⅵ）质量的0.5%~5%。

10.根据权利要求7所述的来那度胺的生产方法，其特征在于，步骤（2）中催化加氢反应温度为20~100℃，反应3~8小时。