[发明专利]一种来那度胺的生产方法

说明书

本发明涉及一种低成本来那度胺的绿色生产方法。该方法利用3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮和1‑卤代乙酰乙酸酯在溶剂和碱存在下，经脱氢卤酸缩合、脱醇酰胺化和2‑卤代‑4‑硝基正丁醛脱水、脱氯化氢或溴化氢得到3‑(7‑硝基‑3‑氧代‑1H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，以上过程“一锅法”完成，然后所得3‑(7‑硝基‑3‑氧代‑1H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮经催化加氢还原硝基为氨基，制备来那度胺。该方法原料价廉易得，工艺流程短，操作简便，绿色环保，是一种有利于工业化的生成方法。

技术领域

本发明涉及一种来那度胺的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

来那度胺(Lenalidomide)是沙利度胺的类似物，与沙利度胺相比，不良反应较少，致畸性较低。具有免疫调节，抗血管生成和抗肿瘤特性，临床用于治疗骨髓增生/发育异常综合征，套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。来那度胺商品名为revlimid，化学名为3-(7-氨基-3- 氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，结构式如下图所示。

来那度胺是美国Celgene公司研制的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的第二代新型免疫调节剂，于2005年12月27日经FDA批准首次在美国上市，之后分别在欧洲(2007年6月14日)、日本(2010年6月25日)和中国(2013年1月23日)上市。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响，来那度胺是沙利度胺(thalidomide)类似物，具有免疫调节，抗血管生成和抗肿瘤特性。在多发性骨髓瘤细胞中，来那度胺和地塞米松(dexamethasone)协同作用，能够抑制细胞增殖，导致肿瘤细胞凋亡。该药与地塞米松联合使用，可用于治疗多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤，也可用于治疗已接受过至少一种疗法，因有5q染色体缺失、存在或不存在其他细胞遗传学异常的低风险或中度-1风险的骨髓增生异常综合征(MSD)所致的输血依赖型贫血，以及用于治疗已接受过包含一次硼替佐米疗法的两次治疗后的复发和进展性套细胞淋巴瘤。2016年来那度胺销售额高达67.74亿美元，预期2022年为140亿美元以上，具有广阔的应用前景和市场。

Lenalidomide的分子结构共包含两个部分，分别是异吲哚酮和2,6-哌啶二酮结构。分子结构中存在一个手性中心，目前批准上市的为外消旋体。目前，来那度胺报道的几种合成路线，主要是以异吲哚酮环和哌啶环的关环与对接来实现合成的。

中国专利文件CN103497175A报道了一种来那度胺合成方法，以3-氨基-2-甲基-苯甲酸为起始原料，经过酯化、氨基保护、溴代、和3-氨基-2,6-哌啶二酮缩合、三氟乙酸脱保护，得到来那度胺，合成路线1如下：

该路线中原料3-氨基-2-甲基苯甲酸是由3-硝基-2-甲基苯甲酸制备，且在后续各步反应中氨基需要保护基团，反应步骤长、价格高、不利于产品成本降低、原子利用率低，另外溴代产物活性高，反应选择性差，稳定性差，和3-氨基-2,6-哌啶二酮缩合时存在酰亚胺缩合副产物。该工艺产生废水量大，不利于环保，制约了工业化生产。

中国专利文件CN 101580501A和美国专利文件US2012077982A1公开了一种合成来那度胺的方法，以戊二酸为原料，先溴代再酯化生成ɑ-溴代戊二酸二甲酯，然后经反应生成N-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯，再在低温下环合成哌啶二酮环，最后还原得来那度胺，合成路线2如下：

该合成路线使用了不易制备和储存的氨基钠等强碱催化，且反应中需要超低温-40℃，反应条件苛刻，步骤冗长，工艺复杂，能耗大，收率不高，大规模生产比较困难。

综上所述，现有来那度胺的合成技术中，所用的原料价格高、反应条件苛刻，不利于安全生产和环境保护，且步骤冗长，工艺复杂，能耗大，收率不高，难以实现大规模生产。

发明内容