[发明专利]奥沙利铂杂质C及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种奥沙利铂杂质C的制备方法：氧化；粗品制备；重结晶。不引入其他杂质，无须后续的分离提纯工作；不存在过度氧化，产率及纯度均有明显提高；易于制备，反应步骤少，制备成本低、产率高、制备方法简单。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种奥沙利铂杂质C的制备方法。

背景技术

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，主要通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。临床主要用于治疗经氟尿嘧啶治疗失败后的结(直)肠癌转移患者以及胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等癌症。1996年在法国批准上市，2002年获得美国FDA的认可。奥沙利铂收载于欧洲药典9.0版，国内收载于中国药典2015年版。

奥沙利铂杂质C化学名为(OC-6-33)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N,N][乙二酸(2-)-O¹,O²]二羟基铂。欧洲药典采用对照品法对其含量进行控制，而中国药典采用自身对照法对其进行定量。目前国内尚无奥沙利铂杂质C对照品，只能购买欧洲药典的杂质C对照品，价格昂贵。而且由于西林瓶及瓶塞的吸附，标示装量25mg的杂质C对照品实际只能称取15mg左右，造成极大的浪费。奥沙利铂杂质C结构式如下：

《药物分析杂志》2011.31(7)第1358页，山东省药品检验所的牛冲、徐志洲、李涛、李军等(其中部分也是本申请的发明人)，采用H₂O₂作为氧化剂，通过氧化制备杂质C，但其产率低，只有83％，纯度为99.5％，且加入的双氧水易引入其他物质导致纯度与欧洲药典对照品相比较低，并且收率也较低。

发明内容

为了解决以上现有技术中以奥沙利铂为原料，采用H₂O₂作为氧化剂制备奥沙利铂杂质C中存在的收率低、纯度低的问题，本申请公开了一种收率高、纯度高的奥沙利铂杂质C的制备方法。

本发明是通过以下步骤得到的：

一种奥沙利铂杂质C，是通过以下步骤得到的：

(1)氧化：取奥沙利铂，超声溶解，在30℃的条件下持续向奥沙利铂溶液中充入氧气，密封，静置1-1.5小时，重复充氧静置操作4-10次，保持氧气过量，促使反应的进一步进行，最终确保奥沙利铂与氧气的摩尔比小于1:1；

(2)粗品制备：将步骤(1)中得到的溶液减压浓缩至原体积的二分之一，水浴蒸干，即得杂质C粗品；

(3)重结晶：取杂质C粗品，加入约180倍水，水浴加热至80℃，超声使溶解，过滤，滤液减压浓缩至二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，得奥沙利铂杂质C精制品，干燥即得奥沙利铂杂质C。

以奥沙利铂为起始原料，原料含量大于99％，其中草酸、奥沙利铂二水合物及其他杂质的总和均低于0.1％，引入的杂质少。

采用O₂作为氧化剂，不引入其他杂质，无须后续的分离提纯工作，且与双氧水相比，O₂氧化作用温和，不存在过度氧化。双氧水工艺，由于双氧水为浓度30％的水溶液，会引入其他杂质，后续分离提纯损失大，导致收率低，且双氧水氧化能力较强，会导致其他氧化分解产物的产生，影响终产品的纯度。

奥沙利铂水溶性差，如配制的溶液过稀，可导致奥沙利铂水解为草酸和二水合奥沙利铂，故需控制奥沙利铂与水的比例，适当超声助溶。