[发明专利]抗勾端螺旋体药物咪唑酸乙酯的合成方法

说明书

本发明公开了抗勾端螺旋体药物咪唑酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入2,5‑二羟基咪唑‑4‑羧酸乙酯，硫酸钾溶液，控制搅拌速度,升高温度，继续反应；升高温度，加入二环己胺溶液，分批次加入八羰基二钴粉末，继续反应,降低温度，析出固体，用硝酸钠溶液洗涤多次，环己烷溶液洗涤多次，在三丙二醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品咪唑酸乙酯。

技术领域

本发明涉及一种医药的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及抗勾端螺旋体药物咪唑酸乙酯的合成方法。

背景技术

咪唑酸乙酯有显著的抗勾端螺旋体作用。口服后迅速吸收，体内分布广，并能透过血脑屏障进入中枢神经系统。现有合成方法大多采用2-巯基咪唑-4-羧酸乙酯和硝酸溶液做主要反应物生成咪唑酸乙酯。这种合成方法由于需要使用硝酸溶液做反应物，对设备耐腐性能力要求较高，生产成本增加，工艺比较复杂，最终的收率也并不高，一般只有80％左右，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了抗勾端螺旋体药物咪唑酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2,5-二羟基咪唑-4-羧酸乙酯，硫酸钾溶液，控制搅拌速度210-250rpm,升高温度至30-36℃，继续反应90-130min；

B:升高温度至40-45℃，加入二环己胺溶液，分批次加入八羰基二钴粉末，继续反应2-3h,降低温度至10-15℃，析出固体，用硝酸钠溶液洗涤多次，环己烷溶液洗涤多次，在三丙二醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品咪唑酸乙酯。

优选的，硫酸钾溶液质量分数为15-21％。

优选的，二环己胺溶液质量分数为30-36％。

优选的，硝酸钠溶液质量分数为10-17％。

优选的，环己烷溶液质量分数为40-45％。

优选的，三丙二醇一甲醚溶液质量分数为80-86％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的抗勾端螺旋体药物咪唑酸乙酯的合成方法，不需要使用硝酸溶液做反应物，对设备耐腐性能力要求降低，生产成本减少了，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

具体实施方式

实施例1：

抗勾端螺旋体药物咪唑酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2mol 2,5-二羟基咪唑-4-羧酸乙酯，1.9L质量分数为15％的硫酸钾溶液，控制搅拌速度210rpm,升高温度至30℃，继续反应90min；

B:升高温度至40℃，加入6mol质量分数为30％的二环己胺溶液，分4次加入3mol八羰基二钴粉末，继续反应2h,降低温度至10℃，析出固体，用1.2L质量分数为10％的硝酸钠溶液洗涤5次，质量分数为40％的环己烷溶液洗涤3次，在质量分数为80％的三丙二醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸镁脱水，得成品咪唑酸乙酯240.8g,收率86％。

实施例2：

抗勾端螺旋体药物咪唑酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2mol 2,5-二羟基咪唑-4-羧酸乙酯，1.9L质量分数为18％的硫酸钾溶液，控制搅拌速度230rpm,升高温度至33℃，继续反应110min；