[发明专利]胆酸类药物3;7;12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法

说明书

本发明公开了胆酸类药物3,7,12‑三氧‑5β‑胆烷酸的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入3,7，12‑三甲氧基甾代异戊酸,硫酸钾溶液，控制溶液温度在，分批次加入硝酸铈粉末，继续反应；然后加入十四酸异丙酯溶液，控制搅拌速度,继续反应,析出白色固体，用氯化钾溶液洗涤多次，己醚溶液洗涤多次，环己酮溶液洗涤多次，在1,2‑环氧丙烷溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品3,7,12‑三氧‑5β‑胆烷酸。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法。

背景技术

3,7,12-三氧-5β-胆烷酸属于胆酸的合成衍生药物，可促进胆汁分泌，增加胆汁中的水分，但不增加固形成分，从而促进分泌大量黏度较低的胆汁，消除胆汁淤滞，防止上行性胆道感染。还具有排除结石和促进脂肪消化吸收的作用，但不增加维生素K的吸收。现有合成方法大多采用将含牛黄胆酸和甘胆酸的胆膏与氢氧化钠溶液一起加热煮沸，水解16h后，酸化至pH3，将灰褐色块状物滤出，投入热水中煮沸10min，冷却，过滤，水洗，抽干，于60-70℃干燥，得胆酸。将胆酸投入乙酸和乙酸钠溶液中，在10-20℃通入氯气，直至白色固体全部析出，用大量蒸馏水倾洗，过滤，干燥，得去氢胆酸粗品，经乙醇精制得成品。这种合成方法需要采用氢氧化钠溶液和氯气做反应物，由于氢氧化钠溶液腐蚀性较强，对设备耐腐蚀能力要求较高，而且氯气属于有毒气体，对合成操作人员健康危害较大，合成过程危险系数较高，而且反应时间较长，超过16h，合成工艺比较复杂，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入3,7，12-三甲氧基甾代异戊酸,硫酸钾溶液，控制溶液温度在5-8℃，在50-80min时间内分批次加入硝酸铈粉末，继续反应30-60min；

B:然后加入十四酸异丙酯溶液，控制搅拌速度80-120rpm,继续反应2-3h,析出白色固体，用氯化钾溶液洗涤多次，己醚溶液洗涤多次，环己酮溶液洗涤多次，在1,2-环氧丙烷溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品3,7,12-三氧-5β-胆烷酸。

优选的，硫酸钾溶液质量分数为10-16％。

优选的，十四酸异丙酯溶液质量分数为30-35％。

优选的，氯化钾溶液质量分数为15-22％。

优选的，己醚溶液质量分数为50-57％。

优选的，环己酮溶液质量分数为60-56％。

优选的，1,2-环氧丙烷溶液质量分数为80-87％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法，这种合成方法不需要采用氢氧化钠溶液和氯气做反应物，避免了由于氢氧化钠溶液腐蚀性较强对设备耐腐蚀能力要求较高的不利因素，同时也避免了氯气对合成操作人员健康的危害，降低了合成过程的危险系数，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明

图1是对成品3,7,12-三氧-5β-胆烷酸做¹³CNMR核磁分析的谱图。

图2是3,7,12-三氧-5β-胆烷酸分子的原子序号标记图。

具体实施方式

实施例1：