[发明专利]一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉基酰肼衍生物及其制备方法和应用

说明书

公开了一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类衍生物及其制备方法和应用。本发明的一种具有通式I所示结构的熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物及其药学上可接受的盐：其中，I‑a：R₁＝H R₂＝CH₃；I‑b：R₁＝OMe R₂＝CH₃；I‑c：R₁＝F R₂＝CH₃；I‑d：R₁＝Cl R₂＝CH₃；I‑e：R₁＝H R₂＝n‑C₄H₉；I‑f：R₁＝OMe R₂＝n‑C₄H₉；I‑g：R₁＝F R₂＝n‑C₄H₉；I‑h：R₁＝Cl R₂＝n‑C₄H₉本发明所涉及的一类熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物及其药学上可接受的盐具有显著的抗肿瘤活性，药理学实验表明，本发明的熊果酸喹啉酰肼类衍生物对人乳腺癌细胞MDA‑MB‑231、人子宫颈癌细胞HeLa和人肝癌细胞SMMC‑7721有显著的抑制作用，且对人正常肝上皮细胞QSG‑7701显示出低毒性，具有开发抗肿瘤药物的潜力。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的熊果酸喹啉酰肼类杂环衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤肿瘤是严重威胁人类健康和社会发展的疾病。据世界卫生组织的最新统计数据，全球每年有880万人死于癌症，占全球每年死亡总人数的约1/6，而中国恶性肿瘤的发病人数约占全球的21.8％。肿瘤治疗的三大手段分别为手术治疗、放射治疗(简称放疗)和化学药物治疗(简称化疗)。其中化疗作为一种常规治疗方法即使用DNA合成抑制剂或细胞分裂抑制剂之类的细胞毒制剂来抑制肿瘤细胞，但同时，这些制剂也会杀伤正常的增殖较快的细胞，引起感染、出血等症状。因此，开发出选择性较、安全性好、疗效高的肿瘤抑制药物是现代肿瘤疾病研究的重要方向。

熊果酸(ursolic acid,UA)又名乌苏酸、乌索酸，是乌苏烷型五环三萜类化合物。熊果酸在植物中分布广泛，分布于茶树、果树、药用植物、香草植物及泡桐等多种植物中，据统计，在自然界已有34科108种植物中分离得到熊果酸，因而是一种资源丰富，具有开发潜力的植物活性成分。熊果酸具有抗癌、抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗病毒、保肝、及增强免疫力等多种生物活性。其中，它的抗癌作用得到了越来越多的关注。熊果酸的抗癌作用机制包括多个方面，如细胞毒作用，诱导细胞坏死和凋亡，表皮生长因子受体激酶抑制作用，DNA聚合酶和拓扑异构酶抑制作用及抗肿瘤血管生成作用等。但由于熊果酸的生物利用度较低，一定程度上限制了其在临床上的应用。因此需要通过化学结构修饰的方法来提高熊果酸的抗癌活性和生物利用度。目前国内外关于熊果酸的结构衍生化的研究主要集中在三个位点：(1)C-28位羧基；(2)A环C-3位羟基；(3)C环双键。但目前国内外关于熊果酸杂环衍生物的报道仍非常少。

喹啉类化合物是是指喹啉及其同系物，是一类重要的含氮杂环化合物，该类化合物具有良好的抗菌、抗肿瘤等生物活性，是新型药物和农药研究开发的热点之一。在医疗保健方面喹啉类药物被广泛用于疟疾、溃疡、癌症、HIV病毒和精神分裂等疾病的治疗和预防。喹啉是一个具有较强药理活性的环核，在一些化合物的分子中引入喹啉环之后会表现出抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及病毒等活性。酰肼类化合物是一类含氮杂原子的化合物，许多含有酰肼基团的化合物具有抗病毒、抗炎、抗癌等生物活性，是药物研发中一个非常重要的药效团。因此在熊果酸分子A环上引入带有不同取代基的喹啉环，对其羧基进行结构修饰引入酰肼基并进行生物活性测试，获得生物活性较好的新型熊果酸喹啉酰肼类衍生物将具有重要的化学和生物学的意义。

发明内容