[发明专利]孕甾三烯-16α-甲基-17α;21-二醇-3;20-二酮-21-醋酸酯合成方法

说明书

本发明公开了药物中间体1,4,9(11)‑孕甾三烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入2‑羟基‑4，9(11)‑孕甾二烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯，丙腈溶液，升高溶液温度，加入过二硫酸钾，草酸溶液，反应；升高溶液温度，加入氯金酸粉末，硫酸钠溶液，继续反应,调节pH，静置,用氯化钠溶液洗涤多次，乙苯溶液洗涤多次，在乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4,9(11)‑孕甾三烯‑16α‑甲基‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法。

背景技术

1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯主要用于激素类药物中间体，用于合成地塞米松醋酸酯，地塞米松醋酸酯属肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，可用于抗皮肤粘膜各种炎症和过敏反应；眼膏可用于治疗各种眼炎。现有合成方法大多采用脱脂物、醋酸丁酯、二氧化硒、甲醇等原料作为反应物，反应温度在110℃以上，维持时间在14小时以上。但是，这种合成方法采用的原料二氧化硒属于剧毒物质，与三氧化二砷的毒性相似，急性中毒时，上呼吸道和眼黏膜出现刺激症状，有干咳、鼻炎、鼻内剧烈灼痛等症，还可引起全身虚弱、头痛、眩晕、恶心、呕吐、呼出的气和皮肤有大蒜昧、意识丧失、虚脱。慢性中毒会出现牙釉质改变、皮肤黄染、慢性关节炎、皮疹、指甲病变、贫血、胃肠疾患、神经失调甚至痴呆等。皮肤或黏膜二氧化硒与接触发生剧痛、麻木，或引起烧伤。而且这种合成方法所需的反应温度需要维持在110℃以上，维持时间长达14小时，这将导致对反应设备耐热要求较高，设备维护和制造成本增加，而且维持高温条件所需的能耗较高，不利于降低反应成本，因此，上述合成方法还存在许多不足之处，有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了药物中间体1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-16α-甲基-17α,21-二醇 -3,20-二酮-21-醋酸酯，丙腈溶液，升高溶液温度至50-57℃，加入过二硫酸钾，草酸溶液，反应40-60min；

B:升高溶液温度至60-66℃，加入氯金酸粉末，硫酸钠溶液，继续反应2-3h, 调节pH至6-6.5，静置30-50min,用氯化钠溶液洗涤多次，乙苯溶液洗涤多次，在乙二醇二甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品1,4,9(11)-孕甾三烯-16α-甲基-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯。

优选的，丙腈溶液质量分数为30-37％。

优选的，草酸溶液质量分数为20-26％。

优选的，硫酸钠溶液质量分数为15-22％。

优选的，氯化钠溶液质量分数为10-15％。

优选的，乙苯溶液质量分数为70-76％。

优选的，乙二醇二甲醚溶液质量分数为85-92％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：