[发明专利]一种合成碘昔兰的新方法

权利要求书

1.一种合成碘昔兰的方法，其特征在于，所述合成碘昔兰的方法包括：

采用以5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯为原料通过乙酸酐保护、酯交换、碘代、烷基化等反应制得碘昔兰的,反应路线为：

2.如权利要求1所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，所述合成碘昔兰的方法，具体包括：

酰化反应：在500ML洁净的四口烧品中加入150g乙酸、240g乙酸酐、80g5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯，搅拌加热至40-65℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12小时，得到式1化合物；

酯交换反应：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇溶解，加入40.7g3-氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入200ml10N氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50-65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节pH至2-3,减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至0～10℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式2的化合物；

碘代反应：将95g式2溶于285g纯水中，搅拌加热至70-80℃，滴加加入一氯化碘溶液，滴完后升温至85-90℃反应3-5h，反应完毕后，降温至50℃，用10N的氢氧化钠水溶液调节pH至8-9，减压浓缩掉190ml水，加入285g乙醇，搅拌结晶得159.8g式3的化合物；

烷基化反应：将84g式3、14.35g氢氧化钠、450mL水置于1000mL四口烧瓶中，搅拌至溶解，加入79.3g 3-氯-1,2-丙二醇，加热至50～80℃，搅拌11小时，停止反应；加入5mol/L的盐酸调节pH至4-5，将反应液分别通过732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，减压浓缩除去溶剂，干燥；将得到固体溶于260mL纯水中进行重结晶，得干燥固体碘昔兰。

3.如权利要求2所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，酰化反应温度在40℃～65℃。

4.如权利要求2所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，所述酰化反应温度优选50℃。

5.如权利要求2所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，烷基化反应的温度在50℃～80℃。

6.如权利要求5所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，烷基化反应的温度优选65℃。

7.如权利要求2所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，酰化反应中，将乙酸、乙酸酐、5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯在洁净装有搅拌和冷凝管的四口烧瓶进行酰化反应，乙酸：乙酸酐：5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯的摩尔比例为7.4:7:1；

加热至45℃～60℃，反应12小时，制得式1化合物。

8.如权利要求2所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，酯交换反应中，将式1化合物与3-氨基-1,2-丙二醇在洁净装有搅拌和冷凝管的四口烧瓶进行酯交换反应，以无水甲醇作溶剂，式1化合物：3-氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.3；

加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入10N氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50-65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节pH至2-3,减压浓缩至近干，加入乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至0～10℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式2的化合物。

9.如权利要求2所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，碘代反应中，将式2化合物与一氯化碘在洁净装有搅拌和冷凝管的四口烧瓶中进行碘代反应，以水作溶剂；式2化合物：一氯化碘的摩尔比为1:2.5～3,优选2.7；

升温至85-90℃反应3-5h，反应完毕后，降温至50℃，用10N的氢氧化钠水溶液调节pH至8-9，减压浓缩，加入乙醇，搅拌结晶得式3的化合物。

10.如权利要求2所述的合成碘昔兰的方法，其特征在于，烷基化反应中，将式3化合物、氢氧化钠、3-氯-1,2-丙二醇在洁净装有搅拌和冷凝管的四口烧瓶进行烷基化反应，以水作溶剂，式3化合物：氢氧化钠：3-氯-1,2-丙二醇的摩尔比例为1:3:6；

加热至50～80℃，搅拌11小时，停止反应；加入5mol/L的盐酸调节pH至4-5，将反应液分别通过732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，减压浓缩除去溶剂，干燥；将得到固体溶于纯水中进行重结晶，得干燥固体碘昔兰。