[发明专利]一种合成碘昔兰的新方法

说明书

技术领域

本发明属于非离子型X线造影剂制备技术领域，尤其涉及一种合成碘昔兰的方法。

背景技术

碘昔兰(ioxilan，1)，化学名为5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-N-(2,3-二羟基丙基)-N'-(2-羟乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式为

碘昔兰是美国CookImaging公司研发的非离子型X-射线造影剂，1995年获美国FDA批准上市。目前该药被广泛用于血管造影、尿路造影、静脉造影、造影电脑增强扫描、体腔显示等X-射线造影剂。作为水溶性造影剂，其水溶性好，黏度低，耐受性好，静脉注射毒性低，是一种较理想的CT增强扫描造影剂。

文献报道的有关碘昔兰的制备方法公开在专利,US4934548，CN200510134985.8，CN200610038114.0,CN 201010278095.5。

专利US4934548公开了碘昔兰的制备方法其反应步骤如下：

反应路线1：

根据上述反应路线1：第一步是烷基化反应，而该烷基化有O烷基化和N烷基化两种反应，由于这两种烷基化存在竞争，所以该反应的转化率不高，从实验数据来看转化率只有88％。而且产生氧烷基化化合物，结构同氮烷基化化合物结构相似，难以除去。同时第一步后处理无需分离，直接进行下一步，所以该反应产生的杂质一直被带到最后一步反应，不利于最终产物的精制，影响最终产物的纯度。第二步反应是将羟基进行保护，该步反应后处理要经过共沸蒸馏、萃取、洗涤、干燥，再除去溶剂等一系列操作，后处理过于复杂，不利于工业化生产。第三步反应是酰氯化反应，专利中使用的氯化亚砜既作为反应物，又作为溶剂使用，因此氯化亚砜使用量过大，后处理需要使用减压蒸出氯化亚砜，而氯化亚砜对人体易造成危害，对环境易产生污染。

专利CN200510134985.8和CN200610038114.0公开了碘昔兰的制备方法其反应步骤如下：

反应路线2：

根据上述反应路线2，在反应步骤的起始阶段就进行还原碘化反应，由于碘化所需原料一氯化碘价格昂贵，在5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸后还需进行酰化反应、酰氯化反应、酰胺化反应才能得到化合物工，反应步骤长，损失大，因此整个反应成本较高。且在该合成中用氯化亚砜进行酰氯化反应，反应结束时需减压蒸除氯化亚砜，氯化亚砜易对操作者产生危害，对环境产生污染，因此应尽量避免使用氯化亚砜进行反应。

专利CN 201010278095.5公开了碘昔兰中间体的制备方法反应步骤如下：

反应路线：

根据上述反应路线3，该路线虽然没有使用污染较大的二氯亚砜，减少了对人体的危害、对环境的污染，也没有一开始就使用氯化碘进行碘代，节约了成本，但是该路线中使用铁粉和盐酸进行还原反应，反应后处理抽滤非常困难，产生大量固体废物—铁泥，铁泥包裹部分产物，导致收率较低。产生的铁泥难以处理，对环境污染较大，不适合工业化生产。

综上所述，现有技术存在的问题是：

现有技术中，反应步骤长，损失大，因此整个反应成本较高；且在该合成中易对操作者产生危害，对环境产生污染；使用铁粉和盐酸进行还原反应，反应后处理抽滤非常困难，产生大量固体废物—铁泥，铁泥包裹部分产物，导致收率较低；产生的铁泥难以处理，对环境污染较大，不适合工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种合成碘昔兰的方法。本发明通过新的反应路线，提供更合理、产率和纯度更高的合成碘昔兰的方法。使用更环保的反应试剂，减少对环境的污染；缩短反应时间，节约能耗；后处理简单，从而节约成本，使反应更环保、成本更低。

本发明是这样实现的，一种合成碘昔兰的方法，所述合成碘昔兰的方法包括：

采用以5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯为原料通过乙酸酐保护、酯交换、碘代、烷基化等反应制得碘昔兰的,反应路线为：

进一步，具体包括：

酰化反应：在500ML洁净的四口烧品中加入150g乙酸、240g乙酸酐、80g5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸甲酯，搅拌加热至40-65℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12小时，得到式1化合物；