[发明专利]预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒及其注射剂

说明书

本发明公开了一种预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒及其注射剂，所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒，包括如下重量百分比的组分：MSN微球80~90%，吲哚美辛1~2%，壳聚糖8~19%，缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂包括治疗有效量的所述的缓释吲哚美辛纳米颗粒和注射液。本发明所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒注射剂，可用于预防肘关节损伤及髋臼骨折开放复位内固定术后常见并发症异位骨化。本发明工艺简单易行，具有良好的生物活性和生物相容性，且具有良好的生物降解性，不会引起炎症反应和排斥反应，缓释出吲哚美辛有效防止异位骨化，满足临床对于骨修复的需要。

技术领域

本发明涉及吲哚美辛制剂。

背景技术

异位骨化(HO)是肘关节损伤、髋臼骨折切开复位内固定术、以及后路全髋关节置换术后常见的并发症，由Reidel于1883年首先描述。1918年Dejerine和Cecillier报道第一次世界大战中脊髓损伤的士兵里出现异位骨化的情况，称之为关节周围骨关节病，其特点是关节周围软组织内有异位骨，严重者可限制关节活动，影响手术疗效。HO通常出现在伤后第2周，但一般至伤后8-10周才出现症状。患者多伴有疼痛、肿胀，局部压痛。关节局部可出现红、肿、皮温高等表现。晚期可出现关节功能受损或丧失。伤后第1周短暂血钙降低，第2周可出现血清ALP急性升高，第3周同位素扫描可有阳性反应。伤后4～6周局部出现钙化后才会出现X线平片改变。关节运动幅度减小是最常见的体征，也是HO最早的临床表现,我们处在比以往任何一个时代更重视功能康复的时代，因此关节周围骨折术后异位骨化发生率有着非比寻常的意义。

髋臼骨折手术患者多发生异位骨化，其发病率各家报道不一。据报道髋臼骨折术后未进行预防的患者中HO发病率为18％～90％，而非手术的保守治疗发病率只有5%，明显低于手术治疗的患者。Triantaphillopoulos PG等报道75例手术患者中19例（25.3%）发生异位骨化。Kaempffe FA^[4]等49例病人的50个髋臼骨折中异位骨化发生率为58%，其中的24%重度（BrookerⅢ，Ⅳ级）骨化，5例髋关节自发融合，只剩下正常功能的40%-60%。

对于髋臼骨折手术后异位骨化的预防具有重要的现实意义。目前采用多种方法能够对其进行预防，非甾体消炎药是目前公认的预防髋臼骨折术后HO形成的最有效的药物，最常用的是吲哚美辛，萘普生和双氯芬酸也具有和消炎痛相同的作用，可以作为一线用药。朱仕文等报道相同入路的髋臼骨折患者术后服用吲哚美辛HO的发生率为16.7%，而对照组为35.0%。其作用机理为抑制cox-2来阻止前列腺素及其相关物质的生物合成，改变创伤后骨形成所需的炎症环境，从而抑制间充质细胞向成骨细胞分化。用法为术前晚口服或直肠给25mg，术后25mg，每日3次，应用6周。然而通过口服的方法，药物剂量较大，效率较低，有较强的副作用，其副作用包括胃肠道刺激或溃疡，降低血小板凝聚功能，抑制创伤愈合及肾毒性，而且对于合并有长骨骨折的髋臼骨折患者，有导致长骨骨不连的报道。虽然有报道说放射疗法和药物预防没有显著性的差异，但药物以其方便服用，价格低廉而成为普遍的预防方法。

局部给药的方式具有提升药物效率，避免药物副作用的优势，具有良好的临床应用前景。在手术过程中通过将负载有药物的材料植入体内，随着材料降解，药物长时间缓释，形成稳定局部给药，能够有效改善口服或直肠给药造成的副作用，也能够有效避免胃肠道刺激、消化道溃疡、四肢骨不连等副作用。局部应用能够提升药物效率，更为安全，更避免了手术后的治疗，具有良好的应用前景，对于髋臼骨折手术后异位骨化的预防有重要作用。

发明内容

本发明的目的是公开一种预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒及其注射剂，以克现有技术存在的缺陷。

所述的预防手术后异位骨化的缓释吲哚美辛纳米颗粒，即为壳聚糖包覆的负载有吲哚美辛的MSN颗粒，包括如下重量百分比的组分：

MSN微球 80~90%

吲哚美辛 1~2%