[发明专利]天然生物碱Lundurine A-C的制备方法

权利要求书

1.天然生物碱Lundurine A-C的制备方法，其特征是从内酯I即中间体I为起始原料，经过羰基炔基化反应生成TMS基内酯II即中间体II；TMS基内酯II开环同时脱除TMS基团转化至二醇III即中间体III；二醇乙酰化成酯IV即中间体IV，酯IV在铜盐催化下炔丙酯选择性与5-甲氧基色胺胺化反应形成炔丙胺V即中间体V；在中性热条件炔丙胺V进行关环反应生成内酰胺VI即中间体VI；采用一价金试剂催化内酰胺VI生成氮杂辛烷VII即中间体VII，对氮杂辛烷VII双键还原至中间体VIII；中间体VIII中吲哚氮原子选择性保护生成中间体IX；IX中酯基水解至伯醇即中间体X；伯醇X经过氧化、缩合反应生成对甲苯磺酰腙XI即中间体XI；对甲苯磺酰腙XI经过分子内[3+2]环加成-脱氮反应形成中间体XII；中间体XII是合成Lundurine A和Lundurine C的共同中间体；中间体XII的酰胺羰基α-位硒基化、氧化消除反应生成Lundurine A；而中间体XII的酰胺直接还原生成Lundurine C；Lundurine A经过酰胺羰基硫代，硫羰基脱硫还原反应转化生成Lundurine B；流程如下，

2.根据权利要求1所述的天然生物碱Lundurine A-C的制备方法，其特征是化合物TMS基内酯II的制备，烧瓶加入搅拌子，抽换氮气，加入三甲基硅乙炔4.4mL、11mmol，无水无氧THF15mL，-78℃冷却30min，30min滴加正丁基锂11mmol，-78℃反应60分钟；盛有中间体I1.28g、10mmol的100mL圆底烧瓶抽换氮气，加入无水四氢呋喃55mL，-78℃将锂试剂60分钟滴加至反应瓶，-78℃反应2小时；乙酸钠/乙酸缓冲溶液pH＝6.5淬灭反应，乙酸乙酯萃取；有机相经水洗、饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥；过滤，母液减压浓缩；浓缩物经硅胶柱层析、石油醚/乙酸乙酯＝1/1纯化得化合物II。

3.根据权利要求2所述的天然生物碱Lundurine A-C的制备方法，其特征是化合物二醇III的制备，搅拌条件下，TMS基内酯II2.26g、10mmol，碳酸钾1.66g、12mmol，甲醇40mL，0℃反应2小时，饱和氯化铵淬灭；旋去20mL甲醇，加入二氯甲烷60mL，饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，旋去溶剂，得化合物中间体III、黄色液体、1.80g、99％质量含量。

4.根据权利要求3所述的天然生物碱Lundurine A-C的制备方法，其特征是化合物中间体IV的制备，二醇III 0.8g、4.3mmol,4-二甲氨基吡啶0.262g、2.15mmol，抽换氮气，加入无水三乙胺3.7mL、25.8mmol，二氯甲烷20mL；乙酐1.72mL、17.2mmol30分钟内滴加入反应瓶；室温反应6小时，薄层层析监测原料反应完全；冰水浴下饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，少量水洗，无水硫酸钠干燥；过滤，母液减压浓缩；浓缩物经硅胶柱层析、石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分离得化合物中间体IV、黄色液体、0.93、80％质量含量。

5.根据权利要求1所述的天然生物碱Lundurine A-C的制备方法，其特征是化合物中间体X的制备，烧瓶中加入IX0.5g、1.2mmol，甲醇20mL，加入碳酸钾320mg反应2小时；氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相经水洗、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压旋干溶剂，得到中间体X。

6.根据权利要求5所述的天然生物碱Lundurine A-C的制备方法，其特征是化合物XI的制备，二颈烧瓶中加入中间体X386mg,、1.0mmol，2-碘酰基苯甲酸1.5mmol，抽换氮气，加入10mL无水乙腈，回流反应1小时；冷却至室温，减压旋去溶剂；加入二氯甲烷，滤除不溶物；然后加入对甲苯磺酰肼1.0mmol，对甲苯磺酸0.05mmol，室温反应30分钟；减压旋干溶剂，加入少量二氯甲烷，过滤得中间体XI。