[发明专利]天然生物碱Lundurine A-C的制备方法

说明书

天然生物碱Lundurine A‑C的制备方法，从内酯I为起始原料，经过羰基炔基化反应生成TMS基内酯II；TMS基内酯II开环同时脱除TMS基团转化至二醇III；二醇乙酰化成酯IV即中间体IV，酯IV在铜盐催化下炔丙酯选择性与5‑甲氧基色胺胺化反应形成炔丙胺V即中间体V；在中性热条件炔丙胺V进行关环反应生成内酰胺VI VI；采用一价金试剂催化内酰胺VI生成氮杂辛烷VII，对甲苯磺酰腙XI经过分子内[3+2]环加成‑脱氮反应形成中间体XII；XII的酰胺羰基α‑位硒基化、氧化消除反应生成Lundurine A；而中间体XII的酰胺直接还原生成Lundurine C。

技术领域

本发明涉及一种制备天然生物碱Lundurine A、Lundurine B和Lundurine C的制备方法，属于资源与医药化工技术领域。

背景技术

Lundurine A-D是Kam从马来西亚蕊木属植物中分离出的天然吲哚生物碱，分子结构中含有二氢吲哚、氮杂环辛烷、环己烷、二氢吡咯以及环丙烷等单元。生物学活性测试表明：lundurine B、D对B16黑素瘤有显著的细胞毒性(IC50值2.8g/mL)；lundurine B能够有效克服KB细胞对长春碱等多种药物的耐药性(Kam,T.-S.；Yoganathan,K.；Chuah,C.-H.Tetrahedron Lett.1995,36,759-762.Kam,T.-S.；Lim,K.-H.；Yoganathan,K.；Hayashi,M.；Komiyama,K.Tetrahedron 2004,60,10739-10745.)。

这种含多个季碳中心的多环螺环生物碱在合成上具有挑战性，关键性问题涉及氮杂辛烷、全取代环丙烷的高效构建。2014年Nishida首次报道两种合成Lundurine A,B的路线，如下述反应线路式；运用分子碘促进1的分子内环丙烷化反应合成2，或者二碘化钐介导3的还原偶联反应制备4。通过5中缩酮与氨基醇的置换反应制备6，或者钯催化7的烯丙基胺化反应制备8(Hoshi,M.；Kaneko,O.；Nakajima,M.；Arai,S.；Nishida,A.Org.Lett.2014,16,768-771.Arai,S.；Nakajima,M.Nishida,A.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,5569-5572.)。2015年秦勇建立了另一条(-)-Lundurine A制备路线，其中9经过N-烷基化、亚胺烯丙基化生成含氮杂辛烷10。烯烃侧链经过修饰分别转化成二碘化合物11或N-对甲苯磺酰腙12；11经过Simmons-Smith反应形成环丙烷13，而12在铜盐催化分解形成铜卡宾与吲哚双键发生[2+1]环加成反应同样生成13(Jin,S.；Gong,J.；Qin,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,2228-2231.Huang,H.-X.；Jin,S.-J.；Gong,J.；Zhang,D.；Song,H.；Qin,Y.Chem.Eur.J.2015,21,13284-13290.)。2016年Echavarren发展了第三条路线用于合成Lundurine A-C，使用一价金试剂催化14分子内成环反应形成氮杂辛烷15；15经过多步转化至腙16，16进行[3+2]环加成-脱氮、重排反应生成17(Kirillova,M.S.；Muratore,M.E.；Dorel,R.；Echavarren,A.M.J.Am.Chem.Soc.2016,138,3671-3674.)。

发明内容

本发明的目的是，提供一种从简单易得商品化原料起始的新方法用于制备生物碱Lundurine A-C，部分解决文献路线中合成Lundurine A-C的局限性如反应步骤长，反应试剂昂贵以及反应条件苛刻等。