[发明专利]一种头孢洛宁的合成和纯化方法

说明书

本发明公开了一种头孢洛宁的合成和纯化方法，属于医药生产技术领域，包括包括合成工序和纯化工序，所述合成工序包括头孢洛宁中间体的合成工序和头孢洛宁粗品的合成工序，其特征在于利用D‑7ACA为原料，经过头孢洛宁中间体的合成工序和头孢洛宁粗品的合成工序，进而利用纯化工序得到头孢洛宁精品，本发明的有益效果是:本工艺反应平缓，安全性较高；引入了催化剂，极大地缩短了反应时间，提高了生产效率；成功地利用D‑7ACA替代了7‑ACA，大幅度地降低了生产成本。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，更具体地涉及一种头孢洛宁的合成和纯化方法。

背景技术

头孢洛宁，中文别名(6R,7R)-3-[(4-甲酰胺基-1- 吡啶)甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸内盐。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。该药属于长效广谱抗生素，能够有效治疗和预防奶牛枯奶期各类细菌感染。

专利号为201310747582.5的国家发明专利公开了《一种由7-氨基头孢烷酸一步法制备头孢洛宁的制备方法》，利用了7-氨基头孢烷酸在水环境中与有机溶剂、2-噻吩乙酰氯和乙酸乙酯在碱性环境下进行反应，采用一步法得到头孢洛宁，该法反应过程无需对中间体进行分离提出，操作简便，反应步骤简单，收率高；以7-氨基头孢烷酸为原料，简单易得，市场价格低，大大降低了生成成本。然而，该工艺采用7-氨基头孢烷酸作为原料并在水环境中与噻吩乙酰氯反应，但是2-噻吩乙酰氯是国家规定的危险品药物，危险类别码为R14：遇水会猛烈反应、R29：遇水释放出有毒气体、R34：会导致灼伤，因此，2-噻吩乙酰氯在水存在的条件下是极不安全的，甚至会出现严重的人身安全问题，当然根本无法保证反应对于原料质量的需求；特别的该工艺在15-50℃下反应60-150小时，反应时间长，能耗高生产效率极低。

值得注意的是目前生产头孢洛宁多采用7-氨基头孢烷酸为原料，以7-氨基头孢烷酸为起始物料，在工艺过程中不可避免的生成内酯杂质给后续的提纯工序带来负担，国家期刊《头孢类抗生素的新型中间体D-7-ACA》公开了D-7-ACA代替7-氨基头孢烷酸进行头孢类药物合成，充分说明了D-7-ACA能够替代7-氨基头孢烷酸生产多种头孢类抗生素，且D-7-ACA相对于7-氨基头孢烷酸具有成本较低的优势，但是该文中举出的D-7-ACA在合成头孢菌素中的应用，其反应原理与现有技术中制备头孢洛宁的原理均不相同，利用D-7-ACA代替7-氨基头孢烷酸以现有技术进行合成头孢洛宁缺少理论依据，以D-7-ACA生产头孢洛宁存在技术瓶颈。

因此，寻求一种安全的、省时的和高效的利用D-7-ACA生产头孢洛宁的工艺迫在眉睫。

发明内容

为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了一种安全的、省时的和高效的头孢洛宁的合成和纯化方法，能够有效的解决现有技术生产头孢洛宁安全性差、生产周期长及成本高品质差的问题。

本发明解决上述技术问题的具体技术方案为：头孢洛宁的合成和纯化方法，包括合成工序和纯化工序，所述合成工序包括头孢洛宁中间体的合成工序和头孢洛宁粗品的合成工序，其特征在于所述头孢洛宁中间体的合成工序包括以下步骤：

（1）将D-7ACA悬溶于二氯甲烷溶液中，在预设温度下加入预设数量的有机碱，在0-5℃下搅拌60min后，逐滴加入2-噻吩乙酰氯，控制30min滴加完毕，在0-5℃反应30min，再升温至20-25℃下反应1h，加入去离子水，静置分层，得到水相和有机相，将所述水相用6N盐酸调节pH=3.0-3.2，析出固体，并在20-25℃下养晶2h，最后进行抽滤操作，得到头孢洛宁中间体；

所述头孢洛宁粗品的合成工序包括以下步骤：