[发明专利]一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法

说明书

本发明属于药物载体基础材料的合成领域，提供了一种纳米颗粒‑高分子可注射复合水凝胶双载药体系及制备方法。所述双载药体系针对载药量、作用时间及治疗效果等需求，以单体丙烯酸、4‑乙烯基苯硼酸通过双硫键交联剂合成聚合物纳米颗粒，负载抗癌药物Ⅰ；以具有巯基官能团的大分子交联剂与含有邻苯二酚官能团聚合物发生迈克尔加成合成可注射水凝胶，负载抗癌药物Ⅱ。所述双刺激响应分别为pH刺激响应和肿瘤细胞环境内谷胱甘肽对二硫键交联剂的还原刺激响应，可影响纳米颗粒与药物Ⅰ的相互作用及纳米颗粒的降解过程，实现药物I的长效递送。本发明实现了局部长时间给药、逐级渗透治疗以及多种药物联合治疗的效果。

技术领域

本发明属于药物载体基础材料的合成领域，尤其涉及纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶 双载药体系及其制备方法。

背景技术

近年来，药物递送系统的研究在药物控释、药物靶向、增强药物的水溶性和稳定性、调 节药物代谢时间以及促进药物吸收及通过生物屏障等多个方面取得了一定的进展。

在癌症的治疗手段方面，通过智能递送系统输送抗癌药物，有着常规手段所不具备的优 点，如通过一定的刺激响应，实现药物的可控释放，提高了药物的利用效率，同时减少了毒 副作用。因此，设计具有刺激响应的智能药物递送材料对于癌症的治疗有着非凡的意义。

水凝胶作为一种具有三维网络结构的聚合物，已经成为药物递送系统的重要平台之一， 一般由聚合物链间的物理交联(温度敏感性凝胶、分子自组装凝胶)或化学交联(交联剂交联 凝胶、辐射交联凝胶、光引发聚合凝胶)作用而形成，具有良好的生物相容性和亲水性。其 中，可注射水凝胶作为一种药物控释载体，具有高载药效率、药物利用度高、药物释放周期 长等优点；同时相对于外科手术，可注射水凝胶拥有操作简单，无明显额外创伤等优异的性 质，在生物和医学领域正逐渐受到研究者们的广泛关注，并具有良好的临床应用发展前景。 2005年，Woo Sun Shim等人(Biomacromolecules,2006,7(7):1935-1941)通过合成具有温度 刺激响应和pH刺激响应的嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA溶液，在酸性或人体温度环境下， 实现了液相到凝胶化的原位可注射凝胶的构建。

聚合物纳米颗粒具有良好的稳定性、较高的载药效率、较长的药物释放周期和可功能化 等优点，成为近年来一类迅速发展的药物载体材料。如今多种类型的聚合物纳米材料已经广 泛应用于药物递送系统。Meifang Zhu课题组(Advanced Materials,2016,28(2):245)报道了 一种通过掺杂具有光热转换功能的Cu-S纳米颗粒，同时包覆抗癌药物的“智能”型温敏纳米 载药颗粒，利用近红外光实现了药物的可控释放效果。Xuesi Chen课题组(Biomaterials,2014, 35(9):3005-3014)报道了一种利用两亲性嵌段共聚物制备的纳米胶束，通过与共聚物间的螯 合作用和对胶束表面的修饰，实现了两种抗癌药物的负载和胶束的靶向识别功能。

利用水凝胶可调控的物理化学性能、可控的生物降解性，结合纳米载药体系的多重刺激 响应特点，形成纳米颗粒-可注射复合水凝胶载药体系成为了一个新颖且充满前景的研究热 点。Xuehai Yan课题组(Advanced Materials 2016；28(19):3669-3676)报道了一种修饰后的金 纳米颗粒与胶原蛋白形成的可注射凝胶复合材料在光动力治疗方面的应用。

本发明提供了一种可注射凝胶通过包覆聚合物载药纳米颗粒形成的多重载药复合材料， 利用了可注射凝胶的性质优点，同时克服了单一纳米颗粒载药利用效率不高、作用时间短等 缺点，而且具有多级/逐级释放药物的优点。

发明内容