[发明专利]一种合成手性非环和碳环核苷类似物的方法

说明书

本发明公开了一种不对称烯丙基氨化合成手性非环和碳环核苷类似物的方法，属于有机合成技术领域。将反应溶剂、嘌呤化合物1、添加剂、SKP双膦配体和金属钯混合，加入MBH加合物2，并保温反应后得到N‑烯丙烯化产物3，接着DIBAL‑H还原得到非环核苷7或者先经过Grubb烯烃复分解反应然后DIBAL‑H还原得到碳环核苷9。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，选择性高，具有潜在的实际应用价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成手性非环和碳环核苷类似物的方法。

背景技术

核苷类化合物因为其潜在的优秀的抗病毒活性和抗癌活性得到科研工作者的青睐，核苷类化合物可以分为非环状类化合物和环核苷类化合物，其中环状核苷药物代表性的有Entecavir，Carbovir，Abacavir，Lamivudine等，非环核苷药物有Acyclovir，(S)-DHPA，(S)-HPMFA，Tenofovir等。

目前传统的合成步骤过于复杂，多数使用手性辅剂诱导和手性源合成手性核苷类似物，例如2005年，Yokomatsu课题组用手性羟基烯烃作为手性源，经过多步反应得到具有潜在抗血栓的脲苷酸酮糖类似物，可能具有治疗糖尿病或抗血栓作用，使其发展得到极大的限制，寻找方便快捷的合成手性药物是需要科研工作者不断努力。

其中化学反应中的不对称催化可以分为：金属催化和小分子催化反应，其反应特点是条件温和、效率高，不对称催化反应以手性催化剂来控制产物的立体选择性，使用非手性的产物转化成手性产物，可以实现手性增殖和手性放大。2017年，Bernhard Breit^[20]课题组使用过度金属Rh/Josiphos 003-1催化连烯和嘌呤的不对称烯丙基氨化反应，反应可以很好控制在7位和9位的支链产物上，但是在对映选择性的结果并不好，使用金属钯催化反应时基本没有B型产物生成，而且在Z型和E型结构上最高只能达到90:10。

综上所述，对于嘌呤类化合物的不对称催化反应后得到手性非环和碳环核苷类似物仍然缺乏有效的途径。

发明内容

为了解决现有技术的不足，寻求到一种新的合成路径，并通过简便、绿色、高效的不对称烯丙基氨化反应合成手性非环和碳环核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过程中过程控制复杂等问题，为核苷类药物的合成及应用提供参考价值，为新型抗病毒及抗癌活性药物的研究提供了原料。

为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：

一种合成手性非环核苷类似物的方法，包括以下操作：将反应溶剂、嘌呤化合物1、碳酸钾、SKP双膦配体和金属钯混合，-20℃至室温超声下，加入MBH加合物2，保温反应后得到N-烯丙烯化产物3，接着DIBAL-H还原得到非环核苷7。其中，MBH是指Morita-Baylis-Hillman的简称。DIBAL-H为二异丁基氢化铝的简称。反应方程式如下：

R¹选自甲基、乙基、苄基、叔丁基、1-金刚烷、2-金刚烷基等，

R⁵选自氯、哌啶基、苄氧基、氢、丙琉基、二乙氨基、甲氧基等；

R⁶选自氢、氨基等；R³选自氢、C1-C5烷基、苯基、取代苯基、苯乙基等；

PG选自：乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、丙酰基等。PG为保护基的英文简写。

一种合成手性碳环核苷类似物的方法，其特征在于，包括以下操作：将反应溶剂、嘌呤化合物1、碳酸钾、SKP双膦配体和金属钯混合，-20℃至室温超声下，加入MBH加合物2，保温反应后得到N-烯丙烯化产物3，经过烯烃复分解反应得到碳环核苷8，随后DIBAL-H还原得到碳环核苷9，反应方程式如下：