[发明专利]萘酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类具有通式I～IV结构的萘酰亚胺类衍生物及其可药用盐，这些化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。其制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便。

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其用途。

背景技术

萘酰亚胺类化合物是由环状双酰亚胺和萘环骨架组成的重要含氮芳香杂环，这种特殊的大共轭结构使其能通过不同的非键作用力如氢键、配位键、离子偶极、π-π堆叠、疏水作用及范德华力等与生物体内的活性位点发生相互作用，从而表现出广泛的生物活性。尤其是，萘酰亚胺化合物与脱氧核糖核酸(DNA)或拓扑异构酶(TOP)Ⅱ相互作用广泛用于药物的设计和开发。到目前为止，已经有一些萘酰亚胺的衍生物如氨萘非特和米托萘胺作为抗癌药物进入临床试验。更重要的是，最近的一些研究发现萘酰亚胺在抗微生物领域也有着较大的应用。因此，研究萘酰亚胺化合物类药物有较好的发展前景。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一类萘酰亚胺衍生物及其可药用盐；目的之二在于提供所述萘酰亚胺衍生物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供所述萘酰亚胺衍生物及其可药用盐的用途。

为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：

1.通式I～IV所示的萘酰亚胺衍生物及其可药用盐：

式中，R¹为氢、甲基、羟基、乙烯基、乙炔基、酮基、醛基、苯基、取代苯基、咔唑基、取代咔唑基、香豆素基或取代香豆素基；

n为0～20的整数；

R²为甲基、甲氧基、卤素。

作为本发明进一步优选的技术方案，

R¹为甲基、羟基、乙烯基、乙炔基、酮基、醛基；

n为1～9的整数；

R²为甲氧基、氟。

最优选的，所述萘酰亚胺类衍生物为下述化合物中的任一种：

2.萘酰亚胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

a.中间体V～VII的制备：以间二氟苯为原料，在二氯甲烷为溶剂，三氯化铝的催化下，与氯乙酰氯回流搅拌反应得到中间体V，后者在乙腈作溶剂，碳酸钾碱性条件下与三唑反应得到中间体VI，进一步在二氯甲烷作溶剂，氢氧化钾做碱性试剂，三甲基碘硅烷催化下，环氧化得到中间体VII；

b.通式I所示萘酰亚胺衍生物的制备：以4-溴-1,8-萘二酸酐为原料，与氨水反应得到中间体VIII，进一步在DMF为溶剂，碳酸钾碱性条件与卤代化合物反应得到通式IX所示的化合物，进一步以乙二醇单甲醚为溶剂，将通式IX所示的化合物与与哌嗪回流搅拌反应得到通式I所示的萘酰亚胺衍生物；

上述通式VIII、IX中，R¹和n的定义与通式I中R¹和n的定义相同；

c.通式II所示的萘酰亚胺衍生物的制备：以4-溴-1,8-萘二酸酐为原料，乙醇溶液为溶剂，与不同的取代苯胺控温60℃搅拌反应得到通式X所示化合物，进一步以以乙二醇单甲醚为溶剂，将通式X所示化合物与哌嗪回流搅拌反应得到通式II所示的萘酰亚胺衍生物；