[发明专利]一种黄体酮混悬注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种黄体酮混悬注射液及其制备方法。

背景技术

黄体酮为天然孕激素，不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂。黄体酮是较常用的性激素类药物，具有调节激素平衡作用，在临床上应用广泛，主要用于月经失调，如闭经的功能性子宫出血，黄体功能不足，先兆性流产和习惯性流产、经前期紧张综合征的治疗，与雌激素周期使用对抗单纯雌激素对内膜的作用。

黄体酮口服在胃肠道及肝脏迅速破坏，目前市面上除口服给药外，还主要有阴道给药和注射两种给药途径。血浆中的黄体酮90%以上与蛋白质结合，游离的仅占3%，其代谢物主要与葡萄糖醛酸结合，从尿排泄。目前市面上常见的黄体酮注射液为油溶液注射剂，该类注射剂注射时疼痛反应较大、刺激性大、易过敏，且易引起药物淤积局部肌肉组织造成肿块疼痛等，对患者尤其是长期使用者十分不方便，给临床使用带来不便。中国专利CN101152186A中采用将黄体酮药物制备亚微乳，进而制备成黄体酮混悬注射液，该方法在一定程度上改善了传统油溶性黄体酮注射液的疼痛感和过敏性，也具有较小的刺激性和长期使用耐受性，但是油溶液注射剂的疼痛感仍然强于水溶液注射剂，而且制备过程中所用辅料的种类较多，制备工艺中也增加了水相、油相制备，加热均质，冷却、稀释等过程，工艺繁复。另有采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，用量达到一定比例时，可以增加黄体酮在水中的溶解度，进而制备成水溶液黄体酮射液，然而羟丙基-β-环糊精虽然有较好的增溶作用，但为了实现其对黄体酮的增溶作用，羟丙基-β-环糊精在处方中的最高用量可达到40%以上，因此其使用需格外慎重。但到目前为止我们对其安全性了解并不深入。有文献报告该辅料有一定的肾毒性和致癌性，而且可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知。所以，选择一种可以使用较少用量即可显著性提高黄体酮在水中分散能力的助剂是本发明主要解决的问题。

SBA-15是一种常用的介孔硅材料，介孔硅材料是指孔径为2~50nm的硅材料，由于介孔硅材料具有大的比表面积，可以吸附装载大量药物分子，所以被广泛用于药物输送领域。其具有nm结构的孔道，药物分子可以被装载于其中，难以缔结再次形成晶体，从而维持在无定形态。SBA-15具有单向、且非常有序的孔道结构，孔径在6~10nm之间，一般具有0.2~1.2cm³/g的孔容积和600~1000m²/g的比表面积。SBA-15也具有六边形结构的二维孔，在介孔的壁上还嵌有无序排列的、直径小于2μm的微孔。由于SBA-15具有很大的孔容积，所以使得其具有很高的载药量，最大可达50%（w/w）。另外，由于SBA-15具有很厚的孔壁，其对水、热的稳定性也要远高于其它介孔材料。通过机械力的作用，研磨可以在不引起药物发生化学降解的前提下，使黄体酮的有序的晶体结构被破坏，进而转变为无定形态，SBA-15与黄体酮分子之间通过氢键相互作用，从而将无定形的黄体酮分子装载与SBA-15之上，并维持在无定形态，聚维酮K15通过和无定形态的黄体酮分子之间的氢键作用，使这种无定形态更加稳定的存在，与SBA-15协同作用，增加了黄体酮在水中的分散和混悬能力。同时，有文献报道关于介孔硅材料的体内研究表明，高剂量皮下和肌肉注射该材料，具有良好的生物相容性，这也与黄体酮混悬注射液的给药方式相符合。同时由于SBA-15具有很大的载药量，其在处方中采用较少的用量便可实现助悬的效果。

综上，本发明主要解决的问题是：解决了黄体酮在水中难溶，油溶液黄体酮注射液注射疼痛反应强烈，常规增溶手段不适用于将黄体酮制备成溶液型注射剂这一技术难点，将黄体酮开发成一种性质稳定，注射时疼痛反应较轻的混悬型注射剂。

发明内容

本发明涉及一种黄体酮混悬注射液及其制备方法。

本发明利用SBA-15具有nm结构的孔道，能够吸附装载大量药物分子，通过机械力的作用，使黄体酮有序的晶体结构被破坏而不引起化学降解，SBA-15与黄体酮分子之间通过氢键相互作用，从而将无定形的黄体酮分子装载于SBA-15之上，与聚维酮K15通过氢键作用维持在无定形态，进而增加了黄体酮在水中的分散和混悬能力。

具体的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种黄体酮混悬注射液，其特征在于包括黄体酮、SBA-15、聚维酮K15和注射用水。

所述的黄体酮混悬注射液的规格为5mg:1ml，10mg:1ml，20mg:1ml，25mg:1ml

进一步地，所述的SBA-15在注射剂中所占的重量分数为1~5%；