[发明专利]一种脂溶性维生素冻干乳的制备方法

说明书

本发明涉及一种复合脂溶性维生素冻干乳的制备方法，相比已有的复合脂溶性维生素注射乳剂，本发明的冻干注射乳剂与其它注射液的配伍稳定性更好，且冻干过程对乳剂影响小，复溶后的药物包封率保持稳定，同时活性成分维生素能长期保持稳定。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种脂溶性维生素冻干乳的制备方法。

背景技术

复合脂溶性维生素是由维生素A棕榈酸酯、维生素D2、E、K1共4种成分组成,临床上用于各种内、外科手术、严重传染性疾病等症的肠外维生素补充剂,是外科术后必用的药物。因上述4种维生素为脂溶性成分,难溶于水,现国内上市为脂肪乳注射剂,目前国内生产的脂溶性维生素注射液主要包括脂溶性维生素注射液(I)和脂溶性维生素注射液(II)。两种适用于不同年龄人群的药剂主要区别在于四种活性成分的配比有所不同。例如脂溶性维生素注射液(I)中每10毫升所含组分为：维生素A为0.69mg、维生素D2为10μg、维生素E为6.4mg、维生素K1为0.20mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷脂0.12g、甘油(无水)0.22g、和注射用水适量加至10ml。而成人型脂溶性维生素注射液(II)中每10毫升所含组分为：维生素A为0.99mg(3300IU)、维生素D2为5μg(200IU)、维生素E为9.1mg(10IU)、维生素K1为0.15mg、注射用大豆油为1g、注射用卵磷脂为0.12g、甘油为0.22g、和注射用水适量加至10ml。但这些注射液剂型不良反应大,吸收困难,同时本品临床上常与水溶性维生素注射液配伍使用,但二者不互溶,合用时需借助脂肪乳互溶，临床应用不便，患者顺应性差。

另一方面，这些复合脂溶性维生素稳定性不够，是制约产品质量的一个重要因素，如维生素A醇及其酯类衍生物中五个共轭双键及羟基或酯基的存在使其化学性质活泼,在光、氧等因素作用下极易发生氧化、脱水和聚合等反应,从而导致其结构变化,致使其保留率及生物利用率降低，即使采用采用乳化或者其它包埋方式，维生素A的长期保存仍存在不足。为了减少脂溶性维生素在液体条件在长期贮存的稳定性问题，会将脂肪乳注射液进一步冻干制成冻干乳剂。虽然冻干后药物制剂的稳定性有所提高，但是冻干过程中的加热、干燥可能对外围膜层的完整性、硬度等物理性能产生影响，在贮存后重新复溶后导致膜层破裂等情况，进而包封率可能出现明显的降低。

目前已存在多种的复合脂溶性维生素注射制剂，如CN101129388A公开了复合脂溶性维生素类的药物组合物及其制备方法，由维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1、金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)制成的注射乳剂，乙二胺四乙酸盐的加入能有效的解决有效成分维生素D2、维生素K1在制备和灭菌过程中发生氧化产生降解产物的问题。

CN103169755 A、CN103169756A公开了一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物采用注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液配伍联合应用，即将独立包装的注射用水溶性维生素的无菌粉针剂，注射用脂溶性维生素无菌粉针剂加脂肪乳注射液溶解后，再经静脉输注体内，不仅能全面的补充人体的维生素缺乏，还可为机体提供能量和必需脂肪酸。

CN103768132A公开了一种含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物，中/长链脂肪乳注射液是静脉滴注用的注射剂，含有大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂和/或甘油，其中大约60％的脂肪酸是必需脂肪酸，其粒子大小和生物物质与天然乳糜微粒相似。

CN104224713A公开了一种维生素B和维生素K复合纳米乳及其制备方法，主要由以下组分所制成：维生素B 5份、维生素K 1-9份、大豆油100-200份、磷脂20-40份、丙二醇10-16份、吐温80 0.1-0.5份。相对于现有技术，该复合纳米乳的制剂载药量高，且长期放置维生素含量基本不会降低，稳定性优异。