[发明专利]一种高对映选择性吡唑胺化合物的制备方法

说明书

一种高对映选择性吡唑胺化合物的制备方法。其结构式如下：采用本发明的新方法合成了一种高对映选择性吡唑胺化合物，以为起始物通过四步合成步骤能高产率的合成杀真菌剂吡唑化合物类（CAS:1845899‑33‑3）。目前此类方法尚未有报道，该新方法具有如下优势：本发明可以通用反应路径合理，后处理简单，高效制备该类型的化合物，得到高对映选择性的吡唑胺化合物。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高对映选择性吡唑胺化合物的制备方法。

背景技术

吡唑类衍生物是一类具有广泛的生物活性的化合物，有的化合物已经被开发为杀菌剂、杀虫剂、除草剂以及医用药物，已成为医药和农用化学今年来的研究热点。非手性吡唑类杀真菌剂(CAS:1845899-33-3，Taggi,A.E.；Long,J.K.PCTInt.Appl.,WO 2015171392 A1 20151112,2015)已成功合成出。然而，手性药物和非手性药物表现出不同的药理活性以及毒副作用，手性药物药理作用多与它和体内靶分子之间的手性匹配和分子识别能力有关。

目前，不对称催化反应已得到长足的发展。手性吡唑类衍生物也得到发展和挑战，合成手性吡唑胺(CAS:1845899-33-3)化合物的方法还没有被报道。因此，发展一种新的合成高对映选择性吡唑胺化合物(CAS:1845899-33-3)的方法就变得更加重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高对映选择性吡唑胺化合物的制备方法。

一种高对映选择性吡唑胺化合物，其结构式如下：

上述高对映选择性吡唑胺化合物，合成路线如下：

合成步骤为：(1)将化合物3溶解于乙醚中，室温搅拌下加入水合肼，继续室温搅拌至反应完全，旋干溶剂，柱层析分离，得到化合物4；

(2)将化合物4溶于THF中，0℃搅拌下，向化合物4的THF溶液中加入NaH，搅拌10～30分钟，加入MeI，室温搅拌至反应完全，旋干溶剂，柱层析分离得到化合物5；

(3)将化合物5、六水合氯化镍溶解于MeOH中，-40℃搅拌10～30分钟，加入NaBH₄，继续-40℃至反应完全，过滤，滤液中加入水，乙酸乙酯萃取，收取乙酸乙酯有机相层，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离得到化合物6；

(4)氩气氛围下，依次加入2,6-二甲基溴苯,叔丁醇钠，三(二亚芐基丙酮)二钯和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、化合物6的甲苯溶液，90℃搅拌反应至反应完全，自然冷却反应液，过滤，用四氢呋喃洗，收集滤液，旋干溶剂，柱层析分离得到化合物7。

进一步地，化合物3a、水合肼的摩尔比为1.0:1.05。

化合物4、氢化钠和碘甲烷的摩尔比为1.0:5.0:5.0。

化合物5、六水合氯化镍和硼氢化钠的摩尔比为1.0:1.0:3.0。

2,6-二甲基溴苯、叔丁醇钠、三(二亚芐基丙酮)二钯、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦和化合物6的摩尔比为1.5:2.0:0.1:0.2:1.0。

化合物3的合成如下：

进一步地，化合物1、化合物2、催化剂A和AcONa的摩尔比为1.0:3.0:0.1:1.0。

每0.1mmol化合物1添加50.0mg分子筛。

所述催化剂A的合成路线如下：

具体合成步骤如下：