[发明专利]一种右旋兰索拉唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备领域，特别涉及一种右旋兰索拉唑的制备方法。

背景技术

右旋兰索拉唑为质子泵抑制剂，是兰索拉唑的手性单体(R-构型)，其特异性和非竞争性的作用于H⁺/K⁺-ATP酶，用于治疗消化性溃疡，化学名为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑，R-兰索拉唑较S-兰索拉唑具有更显著的质子泵抑制作用，且作用时间长。

目前，用于合成右旋兰索拉唑的主要方法为不对称催化定向合成右旋兰索拉唑，其主要是利用金属与其对应的配体在氧化剂的作用下发生不对称催化氧化反应，目前主要采用的金属为钛盐与对应配体L-酒石酸衍生物，在低温碱性条件下合成右旋兰索拉唑，例如CN103694225A中公开在(1S,2S)-N-对甲基苯磺酸-1,2-二苯基乙二胺为配体、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺条件下，经过氧化氢异丙苯氧化硫醚化合物制备右旋兰索拉唑，又如CN102659763公开的在L-酒石酸二乙酯为配体、钛酸四异丙酯、有机胺的条件下，经氧化剂氧化硫醚化合物制得右旋兰索拉唑等。在不对称催化氧化合成过程中，钛催化剂Ti(i-PrO)₄与配体L-酒石酸二乙酯配合形成钛催化剂复合物，该钛催化剂复合物稳定性，并且不利于分离回收，进而导致合成的产物产率低、并且产物的ee值低。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的右旋兰索拉唑的制备方法，该制备方法采用新的钛催化剂配体，进而提高了钛催化剂复合物的稳定性，并且该钛催化剂复合物可以固体形式过滤出来，不但提高了右旋兰索拉唑的产率，而且化合物的ee值显著提高。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种右旋兰索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：以式一化合物为原料，加入钛催化剂配体、有机溶剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂，催化氧化合成右旋兰索拉唑，式一化合物结构如下：

进一步的改进，钛催化剂配体的结构式如下：

本发明通过选择一种新的配体与钛结合成钛催化复合物后，可以提高产物的产率及光学纯度，并且形成的钛催化复合物可以固体形式沉淀下来，便于回收。

进一步的改进，所述有机溶剂是体积比为2:5的甲苯和DMF的混合物。

本发明选择甲苯和DMF作为混合溶剂可以使反应能够在均一溶液中进行，并且在整个反应过程中克服现有技术需要加入水导致形成的钛催化复合物不稳定的问题，间接地提高了产物的产率。

进一步的改进，所述式一化合物、钛催化剂配体、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂的摩尔比为1:1:1:1.8:1.05。

进一步的改进，每0.01mol式一化合物所用的有机溶剂的体积为80-150mL。

进一步的改进，所述氧化剂是摩尔比为1:0.05的过氧化氢异丙苯和过氧化钙的混合物。本发明采用了混合的氧化剂可以起到很好的氧化效果，并且降低了氧化剂的用量，降低了砜类等杂质的产率，同时加入的过氧化钙还可以提高产物ee值。

进一步的改进，右旋兰索拉唑具体制备方法为：用有机溶剂配置钛酸四异丙酯溶液，用有机溶剂配置钛催化剂配体溶液；用有机溶剂配置式一化合物溶液；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入氧化剂，反应至终点后，分离得到右旋兰索拉唑。

通过以上限定，可以显著提高右旋兰索拉唑的产率和ee值。

进一步的改进，向反应至终点的溶液中加入有机溶剂体积0.5-0.55倍的15％Na₂S₂O₂水溶液，再加入有机溶剂体积0.23-0.25倍的石油醚，搅拌15min后，再加入有机溶剂0.45-0.5倍浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；

分离下层，向下层中加入有机溶剂体积0.8倍浓度为10％的氨水和有机溶剂体积1.2倍的环己烷，搅拌，分离水层；