[发明专利]具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，

其中，PEG选自单臂、双臂或四臂的聚乙二醇；X选自Y选自带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物；

m＝0、1或2；n＝1～5；j＝PEG的臂数；

所述方法包括以下步骤：

步骤1：制备式I所示的中间体药物：

式I中，i为2、3、4或5；Z选自谷氨酸、天冬氨酸；N选自甘氨酸、甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸-亮氨酸-甘氨酸、甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸、甘氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸；AC选自至少两种不同种类的抗癌药物，所述抗癌药物选自Veliparib、变构的PKI-587、帕布惜利布、拉帕替尼、去末端双甲基的PKI-587、AZD5363、SB-743921、来那度胺、Niraparib、MK-2206；

将至少两个所述抗癌药物分别与氨基酸或肽发生酰胺化反应，得到具有所述式I中N-AC结构单元的第一中间体；

将任意一个所述第一中间体与谷氨酸、或天冬氨酸发生酰胺化反应，得到具有所述式I中Z-N-AC结构单元的第二中间体；以及

将所述第二中间体与剩余的所述第一中间体发生酰胺化反应，得到式I所示的中间体药物

步骤2：将式I所示的所述中间体药物与带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物发生酰胺化反应，得到具有所述式II中结构单元的第四中间体；以及

步骤3：将第四中间体与聚乙二醇通过酰胺键偶联，得到式II所示的产品。

2.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第一中间体的合成方法包括：将带有氨基保护基团的所述氨基酸或肽在多肽缩合试剂的存在下，与抗癌药物进行酰胺化连接后，氨基去保护。

3.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第二中间体的合成方法包括：将第一中间体与同时带有氨基保护基团和羧基保护基团的谷氨酸或天冬氨酸在PyAOP的存在下与第一中间体进行酰胺化连接后，羧基去保护。

4.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，式I所示的所述中间体药物的合成方法还包括：将所述第二中间体与至少一个所述第一中间体在PyAOP以及2，4，6-三甲基吡啶的存在下于-10℃～10℃发生酰胺化反应，氨基去保护。

5.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述第四中间体的合成方法包括：将带有氨基保护基团的所述带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物在多肽缩合试剂的存在下，与进行酰胺化连接后，氨基去保护。

6.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，式I中i＝2，所述AC选自Veliparib和变构的PKI-587、帕布惜利布和变构的PKI-587、拉帕替尼和去末端双甲基的PKI-587、拉帕替尼和AZD5363或来那度胺和去末端双甲基的PKI-587；

其中，变构的PKI-587的结构为

去末端双甲基的PKI-587的结构为

AZD5363的结构式为

7.根据权利要求1所述的如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述如式I所示的中间体药物为如下任一化合物：

其中，ABT为Veliparib，PKI为变构的PKI-587；

其中，PCB为帕布惜利布，PKI为变构的PKI-587；

其中，LPT为拉帕替尼，AZD为AZD5363；

其中，LPT为拉帕替尼，PKI为变构的PKI-587；

其中，LPT为拉帕替尼，PKI_a为去末端双甲基的PKI-587。