[发明专利]具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用，属于癌症治疗领域。该具有协同抗癌活性的中间体药物的结构通式为该聚乙二醇偶联协同抗癌药物的结构通式为这两类药物能够实现多种抗癌药物之间的联合用药，避免在单独服用多种抗癌药物时由于药物之间的相互影响以及药代动力学而导致的毒性反应，且有利于克服癌症的多药耐药性，具有协同增效的作用，可用于制备抗癌药物，具有重大的临床价值和广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及癌症治疗领域，具体而言，涉及一种具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是一种非常复杂和致命的疾病，是发达国家和发展中国家目前正在经历的一个巨大的健康危机。在2012年，全球有超过1400万例新的癌症病例发生，到2020年，世界范围内将有1500万多个新增癌症患者，这对任何国家的社会、经济和医疗都将带来严重的影响。

癌症治疗的临床结果普遍令人失望，在很大程度上归因于这种毁灭性疾病的异质性和复杂性。传统的手术和放疗仅用于局部疾病的治疗，而激素治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗用于单独治疗或与别的治疗方法联用。多年来，包括化疗在内的单一和组合疗法已经发展成为有效治疗方法。当然，联合治疗的临床效果并不像预期的那样好，通常都有更高的毒性，还受限于药物成分无法以自由分子形式达到所需时空分布，也就是说，在适当的时机将药物成分运送到正确的位置。除非使用有效的药物载体，否则药物成分之间的物理化学和药代动力学性质的固有差异会阻止这种情况的发生。目前，肿瘤化疗耐药性或多药耐药性的出现已经成为肿瘤化疗研究者面临的主要挑战。为了解决这一固有的问题和让协同药物到达同一靶细胞以克服外排转运体介导的多药耐药性，越来越多的科研工作者投入这项研究中。

发明内容

本发明的第一方面目的在于提供一种如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途，该中间体药物将具有协同作用的至少两个抗癌药物偶联在一起，形成抗癌双药或抗癌多药，可用于制备抗癌症药物，如制备单一的纳米药物中的多靶点有效载荷。

本发明的第二方面目的在于提供一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途，这种聚乙二醇偶联协同抗癌药物，是负载在同一聚乙二醇载体之上的多靶点有效载荷，可以大幅度降低毒性，且有利于克服癌症的多药耐药性，具有协同增效的作用，可用于制备抗癌药物，具有重大的临床价值和广阔的市场前景。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐；

其中，i＝2、3、4或5；Z选自带有氨基的二羧酸、多羧酸或其相应的酰基取代物；N选自氨基酸、二肽或多肽；AC选自带有氨基、羟基、羧基或者酰基的抗癌药物。

一种如式II所示的聚乙二醇偶联协同抗癌药物或衍生物、或其药学上可接受的盐；

其中，PEG选自单臂或多臂的聚乙二醇或聚乙二醇的衍生物；X选自Y选自带有氨基的羧酸或其相应的酰基取代物；如权利要求1～3任一项如式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物，或衍生物、或其药学上可接受的盐；

m＝0、1或2；n＝1～5；j＝PEG的臂数。

一种式I所示的具有协同抗癌活性的中间体药物或衍生物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：

将具有协同作用的至少两个抗癌药物分别与氨基酸或肽及其衍生物发生酰胺化反应，得到具有式I中N-AC结构单元的第一中间体；