[发明专利]一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法

说明书

一种16a‑羟基泼尼松龙的制备方法，是将16a‑羟基醋酸泼尼松龙溶入有机溶剂中，加入吸附了强碱的惰性固体载体作为水解反应固相碱催化剂，将21位醋酸酯水解，制得16a‑羟基泼尼松龙粗品；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得16a‑羟基泼尼松龙精品，精制重量收率85‑90%，制备重量总收率75‑80%。上述固体载体选自氧化铝或硅胶或碳酸钙；碱催化剂选用碳酸钠；有机溶剂选自甲苯或氯仿等。本发明方法与传统方法相比，生产操作简单方便，能大大减小传统生产中产生的杂质，大幅提高合成总收率；本法生产成本比传统方法降低10‑15%；合成反应溶剂可回收循环套用，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及甾体激素药物中间体的制备技术，具体是指一种以醋酸16a-羟基泼尼松龙为原料，采用固相碱催化水解来合成16a-羟基泼尼松龙的生产方法。

背景技术

16a-羟基泼尼松龙（分子式C21H28O6），化学名为11b，16a，17a，21-四羟基-孕甾-1,4-二烯-3,,20-二酮，是一种生产奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体，以其为原料，与丙酮一步缩合反应就制得地奈德，与正丁醛一步缩合就制得布地奈德，奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂，如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎，急、慢性支气管炎等多种疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。16a-羟基泼尼松龙的传统生产方法，是以泼尼松龙为原料，经17、21位双酯化、17位酯消除、16、17位双键氧化，21位醋酸酯水解等四步反应制得。该法合成16a-羟基泼尼松龙，合成总收率低，其主要原因是：一方面是用高锰酸钾氧化16,17位双键时，由于高锰酸钾的强氧化性，导致分子中11位羟基也会被氧化，其生成的产物16a-羟基醋酸泼尼松龙分子中的16位羟基也会被氧化，造成杂质多，难纯化，使得氧化这步收率低；另一方面是第四步16a-羟基醋酸泼尼松龙在用诸如氢氧化钠或碳酸钠强碱或如盐酸、硫酸类强酸水解时，会在分子中D环产生开环重排扩环反应，生成两个很大的杂质。这两个杂质很难除去，造成第四步水解反应的收率也很低。因此用传统方法生产16a-羟基泼尼松龙，生产成本很高，致使布地奈德类药物生产成本与市场价格大幅增长，大大增加了该类病人治疗时的用药费用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，针对上述16a-羟基泼尼松龙合成中第四步：16a-醋酸泼尼松龙的水解反应存在的杂质多、收率低的问题，提供一种新的水解方法来制备16a-羟基泼尼松龙，简化生产操作，减小生产工艺中副反应产生的杂质，大幅提高合成总收率，大幅降低制备成本。

本发明的技术方案是：一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征是，将16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入有机溶剂中，加入吸附了强碱的惰性固体载体作为水解反应固相碱催化剂，进行水解反应，在有机溶剂中将21位醋酸酯水解，制得16a-羟基泼尼松龙；

进一步地，一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法，具体操作步骤如下：

A、制备固相碱催化剂：将固体强碱溶解于水中，加入吸附能力强的惰性固体载体粉末，于10-50℃搅拌吸附反应3～4小时，反应完后，减压蒸去水至近干，取出后干燥得固相碱催化剂，水分含量3-8%，重量收率100%；

B、合成16a-羟基泼尼松龙：将原料16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入有机溶剂中，搅拌，加入上述固相碱催化剂保温于10～60℃水解反应6-12小时，TLC确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用反应溶剂洗涤，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收90%有机溶剂，降温后加入自来水水析，离心，滤液减压回收残余有机溶剂，然后排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品，HPLC含量96.0-99.0%，重量收率85-90%；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得16a-羟基泼尼松龙精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，制备重量总收率75-80%。