[发明专利]一种他司美琼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种他司美琼中间体的合成方法，其特征在于，所述的方法具体按照如下步骤进行：

(1)将式1所示的化合物1、亚氯酸钠、三氯乙酸溶于有机溶剂A中，于-10～-20℃下反应1～3h，得到反应液A经后处理得到式2所示的化合物2；所述式1所示的化合物1、三氯乙酸及亚氯酸钠的物质的量之比为1：2.5～3.0:2.5～3.0；

(2)将步骤(1)得到的式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中，加入手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇、硼烷试剂，硼酸三甲酯，在N₂保护下，于20～40℃下反应4～6h，得到反应液B经后处理得到式3所示的化合物3；所述的硼烷试剂为：硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；所述的式2所示的化合物2与(S)-二苯基脯氨醇，硼烷试剂及硼酸三甲酯的物质的量之比为1：0.075：1.25：0.1；

(3)将步骤(2)所得的式3所示的化合物3溶于有机溶剂C中，加入碱性物质，在20～40℃条件下反应2～4h，所得反应液C经后处理得到式4所示的化合物4；所述的式3所示的化合物3与碱性的物质的量之比为1:1.1～1.5；所述的碱性物质以水溶液的形式加入；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈或四氢呋喃。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂A的体积用量以式1所示的化合物1的质量计为5～10mL/g。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，所得反应液A依次经水洗、干燥，合并有机相，减压蒸除溶剂，浓缩物经柱层析分离，以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液旋干蒸除溶剂得到式2所示的化合物2。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂B为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂B的体积用量以式2所示的化合物2的质量计为6～10mL/g。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，在所得反应液B中加入甲醇，除去多余的硼烷试剂，搅拌20～40min，用盐酸洗涤后，依次用甲苯萃取、洗涤、干燥，合并有机相，减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，得到式3所示的化合物3。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔戊醇钠或氢化钠。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机溶剂C为乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂C的体积用量以式3所示的化合物3的质量计为1～5mL/g。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，所得反应液C依次用甲苯萃取，合并有机相，经水洗，减压蒸除溶剂，所得浓缩物经柱层析分离，以体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，得到式4所示的化合物4。