[发明专利]一种他司美琼中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种他司美琼中间体的合成方法：将式1所示的化合物1、亚氯酸钠、三氯乙酸溶于有机溶剂A中，于‑10～‑20℃下反应1～3h，得到式2所示的化合物2；将所得式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中，加入手性催化剂(S)‑二苯基脯氨醇、硼烷试剂，硼酸三甲酯，在N₂保护下，于20～40℃下反应4～6h，得到式3所示的化合物3；将所得式3所示的化合物3溶于有机溶剂C中，加入碱性物质，在20～40℃条件下反应2～4h，得到式4所示的化合物4；所述的碱性物质以水溶液的形式加入；本发明反应条件温和、操作简便、收率高、化学选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。

(一)技术领域

本发明涉及一种抗失眠药他司美琼中间体的新合成方法。

(二)背景技术

失眠是临床常见的病症，发病率非常高。我国目前有入睡困难、多梦易醒、醒后难以再入睡、清晨早醒的成年失眠患者共3亿。据最近一期全球睡眠中国区调查结果显示，我国存在失眠的人群高达42.5％，且此状况有上升的趋势。失眠研究专家称失眠为“悄然扩展的流行病”。

他司美琼旨在治疗非24小时障碍(Non-24)的患者。这是一种昼夜节律性睡眠障碍，是完全失明患者中最常见的一种睡眠障碍形式。该疾病可引起夜间睡眠模式混乱及白天过度嗜睡。据Vanda介绍，“Non-24”很少见，大约6.5万人至9.5万人受此疾病影响。该疾病几乎只发生在那些光缺乏的患者中，而光是使身体生物钟同步所必需的。

他司美琼能够对人体松果腺产生的褪黑素产生影响，松果腺在调节人体主生物钟方面具有重要的作用。睡前服用这款药物，可通过取代正常复位(由光线触发)而重置生物钟。

中间体(S)-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃对他司美琼的合成起了一个关键作用。在合成他司美琼时，可以采用CBS不对称羰基还原反应高立体选择性地建立手性中心。手性有机催化剂具有高产率与选择性、反应条件温和及对环境友好等特点，在药物合成领域日益受到关注。恶唑硼烷类化合物是不对称催化还原反应中重要的手性催化剂，1981年，HIRAO A等和ITSUNOS等发现其催化活性，1987年，COREY E J等确定其催化机理,该类化合物被称作CBS催化剂。这一重要的不对称合成方法的优点是反应条件温和、反应速率快、选择性极高，并且回收方便,回收率也较高。通过建立他司美琼药物的手性骨架结构，有效地解决了现有技术立体选择性差、光学拆分难度大等问题，避免了使用剧毒、昂贵的催化剂和反应试剂，路线步骤更短，操作更简便、安全，成本更低，对他司美琼药物的工业化生产具有重要的实用价值。

目前文献报道他司美琼的重要中间体(S)-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃结构式如下所示，主要有以下几种：

文献(Prasad,J.S.；Vu,T.；Totleben,M.J.,et al.Org.Process.Res.Dev.,2003,7:821-827.)报道了(S)-4-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃进行Jacobsen不对称环氧反应(AE)的情况，AE反应使用m-CPBA作为氧化剂，金属Mn的Salen试剂作催化剂，得到的环氧产物光学纯度低于75％ee。文献(Singh,A.K.；Rao,M.N.；Simpson,J.H.,etal.Org.Process.Res.Dev.,2002,6:618-620.)以4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃作为原料，先进行Sharpless不对称环氧化反应，虽然获得了高光学纯度的手性环氧化产物(98.2％ee)，但是该路线使用剧毒且价格非常昂贵的四氧化锇试剂，环境污染严重，限制了其工业化生产。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种新的他司美琼中间体的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、污染严重、收率低、以及化学选择性不佳、难以规模化工业生产的问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术路线：