[发明专利]一类具有降解酪氨酸蛋白激酶JAK3活性的化合物

说明书

本发明提供了一类具有降解酪氨酸蛋白激酶JAK3活性的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的JAK3降解活性，可以用于制备治疗间JAK3相关的疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及一类具有降解酪氨酸蛋白激酶JAK3活性的化合物及其制备和应用。

背景技术

Janus激酶(JAKs)是存在于细胞内的非受体酪氨酸蛋白激酶，对T细胞生长、激活和稳态调节等多种功能十分重要，在调节淋巴造血系统细胞功能中起关键作用。哺乳动物中，该家族含有4个主要的家族成员，即JAK1，JAK2，JAK3和Tyk2。其中，JAK1，JAK2以及Tyk2在各种组织细胞中广泛表达，JAK3主要在造血组织中高效表达，如活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞、骨髓细胞以及胸腺细胞等。

由于JAK3-STAT信号通路的广泛调节作用，器官移植排斥、异种移植、红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病(牛皮癣)、癌症、哮喘、特应性皮炎、I型糖尿病与糖尿病并发症、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默病、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、斑秃、白癜风等很多疾病的发生也涉及了JAK3，JAK3作为信号传递成员在疾病发生中起关键作用，成为医药研发中开发治疗这类疾病的药物靶标。

因此，本领域技术人员致力于开发能够抑制JAK3活性的化合物。

发明内容

本发明的目的就是提供一种能够抑制并降解JAK3的化合物，及其制备和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

——表示单键；

表示单键或双键；

A缺失或选自C(＝O)、C(＝O)X1、SOX1、SO₂X1、带有或不带有取代基的C_1-8烃基、带有或不带有取代基的C_1-8环烃基、和带有或不带有取代基的C_1-8杂环烃基；其中X1缺失或选自(CR₁₂R₁₃)_eO、(CR₁₂R₁₃)_eS和NR₁₄；其中R₁₂、R₁₃、R₁₄各自独立的选自H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的环烃基、和带有或不带有取代基的C_1-8的杂环烃基，e为0至3之间的整数(如1、2、或3)；

W缺失或选自O、NR₁₇、-X2C(＝O)X3、-X2S(＝O)_gX3；其中R₁₇为H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的杂环烃基；其中X2、X3各自独立的缺失或选自O、S、NR₁₈；其中g为0至2的整数；其中R₁₈为H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的杂环烃基；