[发明专利]一种帕博西林关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制备领域，具体是一种帕博西林关键中间体的制备方法。

背景技术

帕博西林，Palbociclib(PD0332991) ，化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-( 5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基) -8H-吡啶并［2,3-d］嘧啶-7-酮，是美国辉瑞公司开发的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6) 抑制剂，商品名Ibrance。2015年2月，FDA 加速批准了palbociclib与来曲唑( Letrozole)联合用药用于治疗ER阳性/HER2 阴性绝经后转移性乳腺癌患者，使之成为首个FDA 批准的CDK4 /6 抑制剂药物并获准在美国上市。

6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮作为帕博西林的关键中间体，其合成方法主要是以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯为起始原料，经烷基化，还原，氧化，与格式试剂反应，氧化，与磷叶立德试剂反应，溴代，氧化制得。如CN2016105622638, PCT Int. Appl., 2012068381, PCT Int. Appl., 2010039997. 具体路线如下：

该合成方案路线较长，起始原料昂贵，反应过程中用到氢化锂铝还原等危险工艺，这就为生产厂家带来了不便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种帕博西林关键中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种帕博西林关键中间体的制备方法，具体步骤如下：

步骤一，2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：将硫脲嘧啶溶于碳酸二甲酯中，在碳酸钾和四丁基溴化铵的催化下，制备2-甲硫基-4-嘧啶酮，反应式如下：

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步骤二，5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：将2-甲硫基-4-嘧啶酮与NBS溶于二氯甲烷中，回流反应，制备5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮，反应式如下：

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步骤三，5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶的制备：将5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮溶于吡啶中，在80-90摄氏度下滴加三氯氧磷制备5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶，反应式如下：

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步骤四，5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶的制备：将5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶溶于乙醇中，在10摄氏度以下滴加环戊胺反应制备5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶，反应式如下：

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步骤五，8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制备：将5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶与巴豆酸进行Heck反应，然后与乙酸酐反应制备8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮，反应式如下：

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步骤六，6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制备：将8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮、NBS以及水反应制备6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮，反应式如下：

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与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的制备工艺步骤短，没有采用危险工艺，操作简单方便，原料成本低，满足了人们的使用需求。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。

实施例1

一种帕博西林关键中间体的制备方法，具体步骤如下：

步骤一，2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：取硫脲嘧啶128g, 碳酸二甲酯500g, 碳酸钾300g, 四丁基溴化铵1g, 升温至120°反应8h, 反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压回收未反应完的碳酸二甲酯，残留物加入300毫升水，300毫升乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液加入100毫升石油醚重结晶得白色粉末132g, 收率93％；

步骤二，5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：取2-甲硫基-4-嘧啶酮142g, 溶于500毫升二氯甲烷中，加入NBS 190g, 回流反应6h, 反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液水洗，有机相干燥，冰浴下重结晶得到浅黄色固体190g, 收率87％；