[发明专利]布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂

说明书

本发明公开了一种可抑制Btk的通式(I)化合物，其中所有变量如本文所定义。该化合物可用于治疗自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、癌症或血栓栓塞疾病。还公开了包含式(I)化合物的药用组合物。本发明提供能够以共价结合方式、例如以共价可逆的方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的化合物。

技术领域

本发明涉及抑制布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)活性的化合物，特别地，本发明还涉及以共价可逆方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的化合物。本发明的化合物可以用于治疗与B细胞有关的疾病。

背景技术

“分子靶向治疗”，是以一些参与肿瘤细胞分化增殖过程的关键酶作为药物筛选靶点来治疗癌症的方法，其已成为当今抗癌药物研发的重要领域。近年来，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK) 信号通道的研究已成为热点，人们对PTKs与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡的关系已经有较多的了解，干扰或阻断酪氨酸激酶通路的策略已经用于肿瘤的治疗，因此研发高抑制活性的PTKs抑制剂已成为开发新的抗肿瘤药物的一个重要方法。

在PTK中，布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk) 属于非受体型酪氨酸激酶Tec家族的一员。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。因此和B细胞相关的许多人类疾病都与Btk的过量表达有关。研究证明通过阻断酪氨酸激酶的运作可破坏肿瘤细胞的传递，从而达到抑制肿瘤的目的，由此Btk抑制剂是一个有效地阻止 B细胞介导的治疗方法。临床上主要用来治疗X-连锁丙种球蛋白血症 (XLA)、慢性淋巴白血病(CLL)、弥漫性巨B细胞淋巴瘤等，另外有研究证实，Btk还是自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病和血栓栓塞疾病的治疗靶点。

其中，最成功的Btk抑制剂是由本申请的发明人之一开发的依鲁替尼(ibrutinib)(参见文献1和2)。该药物被FDA定为“突破性”新药，研究开发前景广阔。然而仍需开发更多的Btk抑制剂。

另外，根据抑制剂与酪氨酸激酶的结合方式的不同，酪氨酸激酶抑制剂可以分为可逆型和不可逆型。目前的小分子酪氨酸激酶抑制剂多属于可逆型抑制剂，通常这些可逆抑制剂与酪氨酸激酶的结合域的结合是通过较弱的、可逆的作用力，如氢键、范德华力和疏水作用等来实现的。这种较弱和可逆性的作用力存在选择性差、药效不够强烈和持久以及易引发耐药性等缺点。另一方面，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂以共价键与酪氨酸激酶上ATP结合域进行结合，从而使靶点永久性失活。由于其独特的作用机制，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂可以有效地解决可逆性酪氨酸激酶抑制剂的上述缺点。但与此同时，这类基于不可逆共价键结合的抑制剂也带来了更多的因“脱靶作用”而造成的毒副作用的担忧(参见文献3)。

本申请的发明人中的一些在此前的专利申请中报道了一种针对 Btk的(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类抑制剂(参见文献4)，其属于不可逆共价抑制剂。

针对Btk的可逆共价抑制药物迄今尚不存在。若能够开发出针对 Btk的可逆共价抑制剂，则可能兼顾上述两种抑制剂的优点，即同时具有高药效、不易耐药性和低毒性的特点。

现有技术文献

文献1：CN101610676A；

文献2：Zhengying Pan等，ChemMedChem 2007，2，58–61；

文献3：郭建军等，中国药理学通报，2015，31(6)，749-754；

文献4：WO2013060098A1

发明内容

发明要解决的课题