[发明专利]α-尿嘧啶核苷的制备方法

说明书

本发明公开了α‑尿嘧啶核苷的制备方法。所述方法包括步骤：将结构如式C所示的化合物进行碱解后，进行酸处理得到结构如式A所示的化合物；所述结构如式C所示的化合物的制备方法包括步骤：使硅烷化保护的尿嘧啶与结构如式B所示的双酯化核糖进行缩合反应，得到结构如式C所示的化合物。

技术领域

本发明属于核苷化合物合成领域，更具体地，本发明涉及一种α-尿嘧啶核苷的制备方法。

背景技术

近年，随着基因组创药的发展，反义寡核苷酸药物被急速开发。α-尿嘧啶核苷是合成α-构型的反义寡核苷酸的最基础原料。α-尿嘧啶核苷除可作为药物开发工具外，还可用于科学研究，特别是功能基因组学研究。但是现有文献报道其在合成关键步骤尚存在难以工业化的局限，无法避免β-异构体的产生。工业上要想去除此异构体一般要借助制备型色谱或是反复结晶。然而通过制备型色谱制备，无法满足工业化要求，而多次结晶，必然收率降低，也无法满足工业要求。

迄今为止还没有适合工业化制备α-尿嘧啶核苷的方法。即使是实验室规模的收率也较低，难以规模放量。目前公开报道的主要合成路线有：

其中R为H，甲基。

但是，该方法中使用的糖的构型明确必须为β-构型，现市场上难以供应，可获得的皆为α/β异构体的混合物；其次，文献中确认在此反应条件下会有β-异构体产生，为10～50％，无法避免β-异构体的产生以及总收率较低，对工业化来说是一大阻力。

在医药品的用途中，为了极力抑制由含有的杂质生成的副生成物，有必要使用非常高纯度的寡核苷。因此，本领域迫切需要提供一种有效且无需特别设备，适合大规模工业化生产，可得到高纯度α-尿嘧啶核苷的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种α-尿嘧啶核苷的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种结构如式C所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：使硅烷化保护的尿嘧啶与结构如式B所示的双酯化核糖进行缩合反应，得到结构如式C所示的化合物；

其中，R为强吸电子基团；更佳地，所述R选自硝基，氰基，氟基，氯基或其中二者的组合。

在另一优选例中，所述R位于苯甲酰基的邻位和/或对位。

在另一优选例中，所述硅烷化保护的尿嘧啶是将碱基悬浮于混合溶剂中后加入硅烷化试剂升温至50±2℃而得；所述的混合溶剂是乙腈与二氯乙烷的混合液；所述乙腈与二氯乙烷的体积比为1:3-5。

在另一优选例中，所述硅烷化试剂为N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺或 1,1,1,3,3,3,-六甲基二硅烷；所述碱基和硅烷化试剂的摩尔比为1∶2.0-3.0；更佳为1∶2.4-2.8；最佳为1∶2.5。

在另一优选例中，所述缩合反应以磺酸为催化剂；所述磺酸为三氟甲磺酸。

在另一优选例中，所述缩合反应温度为80-85℃。

在本发明的第二方面，本发明提供了一种结构如式A所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将如上所述的本发明提供的方法制备得到的结构如式C 所示的化合物进行碱解后，进行酸处理得到结构如式A所示的化合物；

在另一优选例中，所述的碱解是将结构如式C所示的化合物与浓氨水溶液反应，得到结构如式D所示的化合物；

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：采用脱保护方法(为常规的方法) 将丙酮叉保护基脱除。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：将包含结构如式C所示的化合物的产物进行结晶纯化，获得纯化的结构如式C所示的化合物。