[发明专利]一种咪唑[1,2‑a:3,4‑a′]并二吡啶盐类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，具体涉及一种咪唑[1,2-a:3,4-a']并二吡啶盐类化合物的合成方法。

背景技术

含氮杂环类化合物在化学体系中占有十分重要的地位，自然界中存在着大量的含氮杂环类化合物如:核酸、维生素、激素、抗生素和生物碱。含氮稠杂环类化合物有着特殊的生物活性和理化性质，在医药、农药、有机染料和功能材料方面有着普遍地应用。咪唑[1,2-a:3,4-a']并二吡啶盐类化合物是一类重要的含氮稠杂环类化合物，在上世纪八十年代，通过甲基吡啶，吡啶，二氧化硫，苯甲酰氯与氢氧化钾多组分反应实现了咪唑[1,2-a:3,4-a']并二吡啶盐骨架的首例合成。咪唑[1,2-a:3,4-a']并二吡啶盐类化合物具有特殊的结构、性质、重要的生物活性和药用价值；因此发展简单高效的方法实现咪唑[1,2-a:3,4-a']并二吡啶盐类化合物的合成具有极大的研究价值。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足提出了一种咪唑[1,2-a:3,4-a']并二吡啶盐类化合物的合成方法，以吡啶基吡啶酮类化合物为底物，在钴/铜共催化体系下与溴代苯乙酮类化合物的偶联反应以及分子内环化过程实现了咪唑[1,2-a3,4-a']并二吡啶盐类化合物的高效合成；其底物普适性较好，产率较高，且易于操作。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种咪唑[1,2-a:3,4-a']并二吡啶盐类化合物的合成方法，包括以下步骤：

(1)往反应管中依次加入吡啶基吡啶酮类化合物，溴代苯乙酮类化合物，钴/铜共催化体系，铯盐和溶剂；

(2)在空气气氛下将反应管置于120-140℃的条件下进行搅拌反应，其搅拌反应时间≥24h；

(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物过滤，浓缩，然后通过柱色谱过柱，采用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，得到的流份进行减压蒸馏去溶剂后得到咪唑[1,2-a:3,4-a']并二吡啶盐类化合物；其化学反应方程式为：

其中，R¹为氢、未被取代或被卤素取代的烷基、卤素和未被取代或被卤素取代的烷氧基中的一种；R²为氢、未被取代或被卤素取代的烷基、卤素和未被取代或被卤素取代的烷氧基中的一种；R³为氢、未被取代或被卤素取代的烷基、卤素和未被取代或被卤素取代的烷氧基中的一种。

进一步的，所述的钴/铜共催化体系包括CoCl₂和铜盐，其中铜盐为CuI或CuBr；所述铯盐为Cs₂CO₃或CsI；所述溶剂为甲苯、二氯乙烷和氯苯中的一种。

进一步的，步骤(1)中每0.1-0.4mmol吡啶基吡啶酮类化合物加入0.3-1.2mmol溴代苯乙酮类化合物、7.5-30mol％钴/铜共催化体系；0.3-1.2mmol铯盐和1-6mL溶剂；其中钴/铜共催化体系包括2.5-10mol％CoCl₂和5-20mol％的CuI或CuBr。

进一步的，步骤(1)中吡啶基吡啶酮类化合物和铯盐的物质的量的比例为：1:3。

进一步的，所述钴/铜共催化体系包括CoCl₂和铜盐，CoCl₂与铜盐的摩尔百分比为1:1-2.5，其中铜盐为CuI或CuBr。

进一步的，步骤(1)中每0.20mmol吡啶基吡啶酮依次加入0.60mmol溴代苯乙酮，15mol％钴/铜共催化体系，0.6mmol Cs₂CO₃和2mL甲苯；其中，钴/铜共催化体系包括5mol％CoCl₂和10mol％CuI。

进一步的，步骤(2)中反应管置于130℃的条件下进行搅拌反应。

进一步的，步骤(3)中的浓缩过程是在温度≥50℃的条件下进行的；所述的流份在温度≥50℃的条件下进行减压蒸馏去溶剂。

进一步的，步骤(3)中所述柱色谱使用的为200-300目的硅胶柱；所述乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液中按体积比例乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1。

进一步的，所述R¹取代基位置为2位或3位；R²取代基位置为9位或10位；R³取代基位置为11位或12位。