[发明专利]一种2-羟基-3-氮杂环色酮类化合物及其合成方法和在抗真菌药物中的应用

说明书

本发明涉及一种2‑羟基‑3‑氮杂环色酮类化合物具有如右结构：其中R₃是被氢、甲基、硝基或氰基取代的五元含氮芳杂环；R₄、R₅、R₇分别独立的选自氢、氟、氯、溴或碘；R₆选自氢、氟、氯、溴、碘、C₁‑C₆的烃氧基、C₁‑C₆的烃氨基、苯氧基、被1个或多个C₁‑C₆烃基或C₁‑C₆烃氧基取代的苯氧基。本发明的化合物具有制备抗真菌类药物用途，对常见致病真菌以及深部真菌感染都具有较强的抑菌活性，并且毒性低、稳定性好、抗真菌谱广。

技术领域

本发明涉及一种抗真菌的2-羟基3-氮杂环色酮类化合物及其合成方法和其在制备抗真菌药物中的应用。

背景技术

色酮及其衍生物是广泛存在于自然界中的一大类天然产物，结构丰富多样，包括色酮丁内酯，二聚色酮丁内酯，氧杂蒽酮，杜英生物碱等，而且它们均具有抗炎，抗病毒，抗氧化等生物活性。因此，关于这类天然产物的全合成研究一直都备受有机合成化学家们的关注。

活性研究表明，色酮类化合物具有明显的抗真菌活性，目前文献报道的色酮类化合物，多以合成得到为主。早在19世纪末，人们便已经从一种伞形科阿米芹的果实中提取出了呋喃并色酮(Khellin)，并被作为第一个色酮类药物临床应用。1902年，Heywang和Kostanecki对一种色酮的合成方法进行了报道。自此以后，对色酮及其衍生物的研究与开发日渐受到更多人的关注。

色酮类化合物，因其具有的特殊的化学结构和生物活性，已经引起国际上药物研究者的广泛关注。无论是天然提取物还是合成产物，抑菌新的靶点和作用机制已经成为目前重要的研究方向。近几十年，随着计算机辅助分子设计技术、生物活性筛选技术、分子生物学、基因组学等新技术的应用和日臻成熟，大大加快了抗真菌药物的研发进度。可以预见，随着研究的不断深入，会有更多高效、低毒、广谱的抗真菌药物被研发出并造福于人类。我们运用一种新方法合成出了2羟基色酮，在3位引入不同官能团后，以期待合成出一系列具有更高的生物活性以及更好的选择性和安全性的2-羟基-3-氮杂环色酮类化合物。

发明内容

本发明目的是提供一种2-羟基-3-氮杂环色酮类化合物及其合成方法和在抗真菌和抑菌药物中的应用。

本发明所涉及的2-羟基-3-氮杂环色酮类化合物，其化学结构如下：

R₆选自氢、氟、氯、溴、碘、C₁-C₆的烃氧基；

式(I)化合物的合成方法，是将化合物(III)、碱、18-冠醚-6溶于有机溶剂中，与二氧化碳气体反应，关环后生成化合物(IV)，调酸得到化合物(I)。

所述化合物(III)的结构式如下：

所述化合物(IV)的结构式如下：

其中，X表示F或Cl；

R₆的定义同式(I)；

所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、乙腈、四氢呋喃中的至少一种。优选N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。

所述碱性化合物选自碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属醋酸盐或三乙胺、二乙基异丙胺、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、4-甲基吡啶中的至少一种。优选碳酸钾、碳酸铯、无水乙酸钠。