[发明专利]一种含有甲磺酸多拉司琼的注射用组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有甲磺酸多拉司琼的注射用组合物及其制备方法和用途。

背景技术

随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为严重影响人类生命和生活水平的常见重大疾病之一。据世界卫生组织资料显示，全世界每年新增肿瘤患者l000多万，死亡600多万。我国每年新增160多万，死亡130多万。目前，中国乃至全世界，癌症已成为导致人口死亡的另一大原因。

在过去的数十年时间里出现了治疗癌症的许多方法，包括激素治疗，化学治疗，免疫治疗，基因治疗，手术治疗，放射治疗等，其中手术，放射和化学三种治疗方法仍然是传统而有效的治疗手段。

化学药物治疗是肿瘤诊疗发展最快的一个领域。从八十年代初至今，癌症的研究和治疗已经取得了相当大的进展，逐渐形成了目前治疗癌症最为有效和最为重要的治疗方法。然而目前在使用的化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时表现出一定的毒副作用，化疗药物作为一种毒性物质会损伤正常的组织细胞，其毒副作用具有多样性，但是大多数的化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐等消化道反应。严重呕吐者引起脱水、代谢紊乱进而导致电解质、酸碱平衡失调、低钠、低钾、代谢性酸中毒，甚至循环衰竭，导致其依从性降低，最终选择停止治疗甚至放弃治疗，从而延误了最佳的治疗时机。因此，对化疗药物引起消化道反应的机理进行深入研究，并及时研制出有效的控制放、化疗患者恶心、呕吐的药物具有重要临床意义。

从1980年至今，用于止吐的药物主要有抗精神病类、皮质类固醇类、甲氧氯普胺等。类固醇类止吐药最早使用于1979年，在5-HT₃受体拮抗药问世之前，一直与大剂量的甲氧氯普胺联合使用，以增加疗效和减少副作用。但甲氧氯普胺因其锥体外系副作用较明显，在临床上已被限制使用。由于类固醇类止吐药药效的局限性，第一代新型5-HT₃受体拮抗药昂丹司琼(Ondansetron)于1987年问世。一批5-HT₃拮抗剂的衍生物相继进入止吐药市场，并逐渐成为国际、国内市场的主流止吐药，以托烷司琼(Tropisetron)、阿扎司琼(Azasetron)、格拉司琼(Granisetron)，多拉司琼(Dolasetron)等为主要代表药物，具有中效、高选择性的镇吐止呕作用。

研究证明，新型5-HT₃受体拮抗剂对治疗抗癌化疗药，尤其是顺铂所致的呕吐安全、有效。因此，5-HT₃受体拮抗剂逐渐取代了皮质固醇类止吐药，被广泛用于癌症放化疗、麻醉及术后所致的恶心和呕吐，并占据了市场的绝对主导地位。

从临床应用情况和市场份额分析看，5-HT₃受体拮抗剂占据了止吐药物的绝对主导地位，已成为治疗放、化疗致吐的最佳药物，其合并市场份额在国内高达98％以上。据估计，5-HT₃受体拮抗剂类药物的年销售额约为15亿美元并且相对于前几类止吐药，无多巴胺受体、胆碱能受体、组胺受体拮抗剂，椎体外反应等副作用。

甲磺酸多拉司琼最早由HoechstMarionRoussel公司研发，后来由Sanofi-Aventis公司接手开发为药，1997年在澳大利亚首次上市，商品名anzement。1998年6月，在美国上市，1999年在法国，意大利，2000年在芬兰(商品名AnZemet)南非(商品名zamanon)上市。2003年以aneme在德国和英国上市。

多拉司琼及其盐是一种强效、高度选择性的5-HT₃受体拮抗剂，临床上用于防治肿瘤患者在化疗过程中以及用于防治患者在妇科手术与外科手术后所产生的恶心呕吐，且其不良反应轻微。具体而言，多拉司琼及其盐在临床上的治疗应用主要包括：1)预防初治和复治催吐肿瘤化疗(包括高剂量顺铂)有关的恶心呕吐，强力抑制顺铂、阿霉素、环磷酰胺等所引起的恶心呕吐；2)预防手术后恶心和呕吐，如用于必须避免手术后恶心呕吐即使其发生率低的患者；3)治疗手术后恶心与呕吐，如妇科手术与外科手术后所致恶心与呕吐。

甲磺酸多拉司琼是人工合成的含有假石榴碱骨架的一种高特异活性和选择性5-HT₃受体拮抗剂，在临床上广泛用于治疗偏头痛及类似病症，以及治疗由于手术或由具有细胞毒性的药物所引起的呕吐。本品在血浆和肝脏中迅速代谢成氢化多拉司琼，此活性代谢产物在肝脏中经CYP 2D6和CYP 3A进一步代谢，而后随尿液和粪便排出。